Prof. Dr. H. İsmail SARI İç Hastalıkları ve Hematoloji Uzmanı
COVID 19 salgını nedeni ile bu sene 25. Avrupa Hematoloji Kongresi de (EHA25) sanal olarak yapılıyor. Kongrede sunulan bir araştırmada, venetoclax (Venclexta) ve azasitidin kombinasyonu, yoğun tedavi için uygun olmayan akut miyeloid lösemili tedavi almamış hastalarda sadece azasitidine karşı ölüm riskinde %34’lük bir azalmaya yol açtı.
Hasta penceresinden değerlendirildiğinde, AML ile yaşayan hastalar bir taraftan kemoterapiye dayanamayacak kadar ek hastalıklara sahip olabilirler, bir taraftan da en agresif kan kanseri tiplerinden biriyle karşı karşıya kalmaktadırlar. VIALE-A çalışmasının sonuçları, venetoclax + azasitidin tedavi kombinasyonu ile daha önce tedavi edilmemiş ileri yaş AML hastalarına daha iyi sağkalım ve tam yanıt sağlayarak iyi bir haber vermektedir.
Bu sene sanal olarak yapılan 2020 Avrupa Hematoloji Kongresinde sunulan faz 3 VIALE-A çalışmasının sonuçlarına göre Venetoclax (Venclexta) ve azasitidin kombinasyonu, yoğun tedaviye uygun olmayan akut miyeloid lösemili (AML) tedavi almamış hastalarda tek başına azasitidine karşı ölüm riskinde% 34’lük bir azalmaya yol açtı.
Ortalama 20.5 aylık takipte medyan genel sağkalım (OS), azasitidin + plasebo (HR, 0.66;% 95 GA, 0.52-0.85) ile 9.6 ay, venetoclax + azasitidin ile 14.7 ay (dağılım, 11.9-18.7) idi (P <.001).
Çalışmanın baş araştırmacısı MD Anderson Kanser Merkezinden Courtney D. DiNardo EHA kongresinde yaptığı açıklamada “VIALE-A çalışmasının AML tanısı konmuş yaşlı fit olmayan hasta grubunda sağkalım faydası gösteren ilk faz 3 çalışma olduğunu” bildirdi. Ayrıca, “Venetoclax ve azasitidin kombinasyonunun, standart yoğun kemoterapiye uygun olmayan yaşlı hastalar için yeni bir bakım standardı olarak düşünülmesi gerektiğini ifade etti.
AML hastaların çoğu yoğun indüksiyon tedavisi alamayacak komorbideteleri olan ve ortalama yaşları 70 civarında olan hastalardır. Azasitidin, desitabin ve düşük doz sitarabin gibi düşük yoğunluklu tedaviler bu hasta grubunda düşük aktiviteye sahiptir ve tedavi genellikle düşük sağkalım ile sonuçlanır. Bu çalışma öncesinde bir faz 1b çalışmasında (NCT02203773), BCL-2’nin seçici küçük moleküllü bir inhibitörü olan venetoclax ve azasitidin kombinasyonu bu hasta grubunda umut verici sonuçlar ve güvenlik profili göstermiştir.
Kasım 2018’de, FDA, yaşı 75 yaş veya daha yüksek olan veya komorbiditeleri nedeniyle yoğun indüksiyon kemoterapisi alamayan olan yetişkin hastalarının tedavisi için venetoclax tedavisine azasitidin, desitabin veya düşük doz sitarabin ile kombinasyon halinde kullanım için hızlandırılmış onay vermiştir.
Randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü VIALE-A çalışmasına, komorbiditeleri nedeniyle yoğun indüksiyon tedavisi için uygun olmayan ve/veya 75 yaş ve üstü olan AML hastaları alındı. Daha önce hipometile edici ajan alan hastalar çalışma dışı bırakıldı.
Hastalar, venetoclax + azasitidin (n = 286) veya azasitidin + plasebo (n = 145) almak için 2:1 oranında randomize edildi. Araştırma kolundaki hastalar, 28 günde bir 1-7. günlerde deri altından veya intravenöz olarak 75 mg/m2 azasitidin ve 1-28. günlerde günde bir kez 400 mg oral venetoklaks (ilk günde 3 gün içinde doz artırımı olacak şekilde) aldı. Kontrol kolu ise 1-7. günlerde 75 mg/m2 azasitidin ile birlikte 1-28. günlerde günde bir kez oral plasebo aldı.
Çalışmanın birincil sonlanım noktası OS idi. İkincil son noktaları, ikinci siklus öncesi bileşik tam remisyon [tam remisyon (CR) + kan değerlerinde tamamlanmamış düzelme (CRi) ile CR), transfüzyon bağımsızlığı [eritrosit veya trombosit süspansiyonu açısından], moleküler alt gruplara göre CR/CRi ve OS ile olaysız sağkalım (EFS) idi.
Çalışmaya kaydolan hastaların ortalama yaşı 76 idi (aralık 49-91). Hastalar, sırasıyla venetoclax + azasitidin ve azasitidin + plasebo kollarında ortalama 7.0 (aralık, 1-30) ve 4.5 (aralık, 1-26) tedavi aldı.
CR/CRi oranları venetoclax + azasitidin ve azasitidin + plasebo kollarında sırasıyla %66.4 (% 95 CI,% 60.6 -71.9) ve %28.3 (% 95 CI,% 21.1 -36.3) idi (P <.001 ). İkinci siklusun başlangıcındaki CR/CRi oranları sırasıyla %43.4 (% 95 CI,% 37.5-49.3) ve %7.6 (% 95 CI,% 3.8 -13.2) saptandı (P <.001).
Venetoclax + azasitidin ile CR oranı, sırasıyla %36.7 (% 95 CI,% 31.1 -42.6) ve %17.9 (% 95 CI,% 12.1 -% 25.2) oranı ile azasitidin + plaseboya göre iki kattan daha fazlaydı (P < .001).
İlk CR/CRi yanıtına kadar geçen ortalama süre, venetoclax + azasitidin kolunda 1.3 ay (% 95 CI, 0.6-9.9) ve azasitidin + plasebo kolunda 2.8 aydı (% 95 CI, 0.8-13.2). CR/CRi süresi sırasıyla 17.5 ay ve 13.4 aydı.
Ayrıca, venetoclax eklenmesi ile elde edilen yanıtların sitogenetik risk veya moleküler alt gruptan bağımsız olarak olumlu olduğu izlenmiştir. Yüksek risk sitogenetik özelliği olan hastalarda yanıt oranları venetoclax + azasitidin ve azasitidin + plasebo kollarında sırasıyla %53 ve %23 idi. Orta risk sitogenetik özellikleri olan hastaların yanıt oranları ise sırasıyla %74 ve %32 saptandı. De novo AML hastalarında ise yanıt oranları sırasıyla %66 ve %30 idi. Sekonder AML’li hastaların yanıt oranları sırasıyla %67 ve %23 olarak bulundu.
CR/CRi oranları, venetoclax + azasitidin kolunda IDH1/2 (% 75.4;% 10.7), FLT3 (% 72.4;% 36.4), NPM1 (% 66.7;% 23.5) ve TP53 mutasyonları (% 55.3;% 0) olan hastalarda da anlamlı olarak daha yüksekti.
EFS süresi venetoclax + azasitidin ve azasitidin + plasebo kollarında sırasıyla 9.8 ay (% 95 CI, 8.4-11.8) ve 7.0 aydı (% 95 CI, 5.6-9.5) (P <.001).
Güvenlik profili, venetoclax ve azasitidin kombinasyonunun bilinen güvenlik profilleri ve tek başına her bir maddenin bilinen güvenlik profilleri ile tutarlıydı. Venetoclax + azasitidin ve azasitidin + plasebo kollarında tüm derecedeki en sık görülen gastrointestinal yan etkiler (AE’ler) bulantı (% 44’e karşı% 44), kabızlık (% 43’e karşı% 39), ishal (% 41’e karşı 33) %) ve kusma (% 30’a karşı% 23) idi.
Venetoclax + azasitidin ve azasitidin + plasebo kollarındaki ciddi AE’ler (grade ≥3), febril nötropeni (%30’a karşı %10) ve pnömoniden (%16’ya karşı %22) oluşuyordu. Venetoclax + azasitidin kolundaki hastalarda tümör lizis sendromu % 1 ile nadir oranda görüldü. Otuz günlük mortalite oranları sırasıyla %7 (n = 21) ve %6 (n = 9) idi.
Venetoclax + azasitidin ve azasitidin + plasebo kollarındaki hastaların en az % 10’unda meydana gelen grade 3 veya daha yüksek hematolojik AE’ler trombositopeni (%45’e karşı %38), nötropeni (%42’ye karşı % 29), febril nötropeni (%42’ye karşı %19), anemi (%26’ya karşı %20) ve lökopeni (%21’e karşı %12) idi.
Çalışmayı sunan DiNardo, kombine tedavide kemik iliği biyopsilerinin 1. siklus sonunda yapılması gerektiğini ekledi.
Hasta penceresinden değerlendirildiğinde, AML ile yaşayan hastalar bir taraftan kemoterapiye dayanamayacak kadar ek hastalıklara sahip olabilirler, bir taraftan da en agresif kan kanseri tiplerinden biriyle karşı karşıya kalmaktadırlar. VIALE-A çalışmasının sonuçları, venetoclax + azasitidin tedavi kombinasyonu ile daha önce tedavi edilmemiş ileri yaş AML hastalarına daha iyi sağkalım ve tam yanıt sağlayarak iyi bir haber vermektedir.
Kaynak
DiNardo C, Jonas B, Pullarkat V, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of venetoclax with azacitidine vs azacitidine in treatment-naïve patients with acute myeloid leukemia ineligible for intensive therapy-VIALE-A. Presented at: 2020 European Hematology Association Virtual Congress; June 11-21, 2020; Virtual. Abstract LB2601.
