Hematoloji Uzmanları İçin Güncel Sunum/Literatür

Covid 19 pandemisi nedeniyle her sene Amerika Birleşik Devletleri’nin Chicago kentinde yapılan yıllık ASCO (American Society of Clinical Oncology) kongresi bu sene sanal ortamda yapıldı. Hematoloji alanında yaşanan önemli gelişmeleri sitemizden aktarmaya çalışacağız. Kongrede sunulan KEYNOTE-204 çalışmasının sonuçlarına göre Pembrolizumab monoterapisinin Nüks/dirençli klasik Hodgkin lenfoma (kHL) hastalarında brentuksimab vedotin (BV) ile karşılaştırıldığında progresyonsuz sağkalımı (PFS) iyileştirdiği görüldü. Bu çalışmanın özetini sizler için derledik.

ASCO 2020 Sanal Kongrede sunulan KEYNOTE-204 çalışmasının sonuçlarına göre Pembrolizumab monoterapisinin Nüks/dirençli klasik Hodgkin lenfoma (kHL) hastalarında brentuksimab vedotin (BV) ile karşılaştırıldığında progresyonsuz sağkalımı (PFS) iyileştirdiği görüldü.

KEYNOTE-204 (ClinicalTrials.gov: NCT02684292), otolog / allojenik kök hücre nakli (KHN) sonrası tekrarlayan veya KHN için uygun olmayan kHL hastalarında pembrolizumab ile BV’yi karşılaştıran randomize, açık etiketli, faz 3 bir çalışmadır.

Hastalar 35 siklusa kadar pembrolizumab (200 mg IV Q3W) veya BV (1.8 mg / kg IV Q3W) almak için randomize edildiler. Çalışmanın birincil sonlanım noktaları, nakil sonrası klinik ve görüntüleme verilerinin kör, bağımsız ve merkezi değerlendirmeyle yapılan progresyonsuz sağkalım (PFS) ve toplam sağkalım (OS) idi.

İkincil sonlanım noktaları ise nakil sonrası klinik ve görüntüleme verilerinin dışarıda bırakıldığı, toplam yanıt oranı (ORR) ve araştırmacı incelemesi ile verilen PFS ve güvenlik verileri idi. Çalışma da ayrıca remisyon süresi de verildi.  Sunulan sonuçlar çalışmanın ikinci ara analizinden alındı.

Kayıtlı 304 hastanın 300’ü tedavi edildi (148 pembrolizumab ve 152 BV). Verilerin alındığı sırada ortanca takip 24.7 aydı (aralık 0.6-42.3 ay). Toplamda 256 hasta hastalık progresyonu nedeniyle tedaviyi bıraktı (%74 pembrolizumab ve %96 BV). Ortalama tedavi süresi pembrolizumab ile 305 gün (1-814 gün) ve BV ile 146.5 gün (1-794 gün) idi. 2 yıllık tedaviyi tamamlayan hastaların oranı pembrolizumab kolunda %16.9 ve BV kolunda %2.0 idi.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası açısından bakıldığında, Pembrolizumab, PFS’de BV ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gösterdi (medyan, 13.2 vs 8.3 ay; [HR], 0.65;% 95 CI, 0.48-0.88; P = .00271) ve 1 yıllık PFS oranları sırasıyla %53.9  ve %35.6 idi.

İkincil sonlanım noktaları açısından bakıldığında, sekonder PFS pembrolizumab kolunda BV koluna göre daha uzundu (medyan 12.6 vs 8.2 ay; HR, 0.62;% 95 CI, 0.46-0.85). Benzer şekilde, araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS, yine pembrolizumab lehine idi (medyan, 19.2 vs 8.2 ay; HR, 0.49;% 95 CI, 0.36-0.67). Ancak, sonlanım noktaların istatistiksel anlam açısından resmi olarak test edilmediğini de belirtmek gerekir.

Toplam yanıt oranları açısından bakıldığında ise pembrolizumab grubunda yanıt oranı %65.6 iken, BV grubu için bu oran % 54.2 idi (P = .02). Tam yanıt oranları her iki grup için benzerdi (pembrolizumab kolu için %24.5 ve BV kolu için % 24.2). Medyan remisyon süresi pembrolizumab ile 20.7 ay ve BV ile 13.8 aydı.

Güvenlik, her iki ajan için bilinen profillerle uyumlu idi. Grade 3-5 tedaviye bağlı advers olaylar pembrolizumab kolundaki hastaların % 19.6’sında ve BV kolundaki hastaların % 25.0’ında meydana gelmiştir. Pembrolizumab kolunda tedavi ilişkili bir ölüm (pnömoni) meydana geldi.

Çalışmanın ilk araştırmacısı olan Dr Kuruvilla ASVO 2020’de yaptığı açıklamada, “Pembrolizumab, otolog kök hücre nakli sonrası nüks gözlenen veya tedaviye dirençli veya otolog kök hücre nakli için uygun olmayan Nüks/dirençli klasik Hodgkin lenfoma hastalarının tedavisinde tercih edilen bir tedavi seçeneği ve yeni tedavi standardı olarak düşünülmelidir” dedi.

Kaynak

1. Kuruvilla J, Ramchandren R, Santoro A, et al. KEYNOTE-204: Randomized, open-label, phase III study of pembrolizumab (pembro) versus brentuximab vedotin (BV) in relapsed or refractory classic Hodgkin lymphoma (R/R cHL). Presented at: ASCO20 Virtual Scientific Program. J Clin Oncol. 2020;38(suppl):abstr 8005.

New England Journal of Medicine Tıp dergisinin son sayısında Asciminib isimli yeni bir TKI ilacının, daha önceden birden fazla TKI almış KML hastalarındaki sonuçları yayınlandı. Bu çalışmanın özetini sizler için derledik.

“Kronik miyeloid lösemi”; kısaltılmış ismi “KML” olarak bilinen kronik yani uzun sürede ve yavaş gelişen bir lösemi yani kemik iliğinde üretilen beyaz kan hücrelerinin kanseri olarak bilinir.

Tedavi seçenekleri arasında:

1.       Tirozin Kinaz İnhibitörleri

2.       Kemoterapi

3.       Kök Hücre nakli bulunmaktadır.

Tirozin kinaz inhibitörleri (TKI’ler), KML’li birçok insan için ilk tercih edilen tedavi yöntemidir. KML’nin tanımlayıcı bir özelliği olan Philadelphia kromozomu, BCR-ABL1 adı verilen anormal bir protein üretir. TKI’ler, KML hücrelerinin aşırı artışına yol açan BCR-ABL1’in etkisini inhibe eder. TKI’leri ile tedavi edilen insanlar genellikle geleneksel kemoterapi ile tedavi edilenlere göre daha az ve daha hafif yan etkilere sahiptir. TKI’lerin KML’yi tamamen ortadan kaldırdığı kanıtlanmamış olmasına rağmen, çoğu insanda hastalığın uzun süreli kontrolünü sağlarlar. Hamilelik veya emzirme döneminde kullanılması tavsiye edilmez.

Mevcut TKI’ler arasında imatinib (Gleevec), nilotinib (Tasigna), dasatinib (Sprycel), bosutinib (Bosulif) ve ponatinib (Iclusig) bulunur. Imatinib “birinci kuşak” olarak isimlendirilen ilk TKI olduğu için hastalığı takip eden hematoloji uzmanlarının etkinliğini ve ilaca bağlı yan etkilerini en iyi deneyimledikleri TKI’dir. Dasatinib ve nilotinib ikinci kuşak, ponatinib ise genellikle diğer TKI’lere cevap vermeyen kişilere ayrılan daha yeni üçüncü kuşak TKI’dir.

New England Journal of Medicine Tıp dergisinin son sayısında Asciminib isimli yeni bir TKI ilacının, daha önceden birden fazla TKI almış KML hastalarındaki sonuçları yayınlandı. Bu çalışmanın özetini sizler için derledik.

GİRİŞ: Asciminib, BCR-ABL1’i diğer tüm ABL kinaz inhibitörleri için olanlardan farklı bir mekanizma yoluyla inaktif bir yapıya kilitleyen, BCR-ABL1 proteininin myristoil bölgesini bağlayan allosterik bir inhibitördür. Asciminib, T315I mutantı dahil olmak üzere hem doğal hem de mutasyona uğramış BCR-ABL1’i hedefler. Philadelphia kromozomu pozitif lösemili hastalarda asciminib’in güvenliği ve antilösemik aktivitesi bilinmemektedir.

YÖNTEMLER: Bu faz 1, doz yükseltme çalışmasında, önceki en az iki tirozin kinaz inhibitörüne karşı dirençli veya kabul edilemez yan etkilere sahip olan 141 kronik fazlı 9 akselere fazlı KML hastası alındı. Birincil amaç, maksimum tolere edilen dozu veya asciminib’in önerilen dozunu (veya her ikisini) belirlemekti. Asciminib günde bir veya iki kez uygulandı (10 ila 200 mg dozlarda). Ortanca takip süresi 14 aydı.

BULGULAR: Hastaların tamamı daha önceden tedavi edilmiş olan hastalar idi ve yaklaşık % 70’i (150 hastanın 105’i) en az üç TKİ almış idi. Maksimum tolere edilen asciminib dozuna ulaşılmadı. Kronik faz KML hastalarında, hematolojik nüks olan 34’ünde (% 92) hematolojik tam yanıt alındı. Başlangıçta tam sitogenetik yanıt alınmayan 31 (% 54) hastada tam sitogenetik yanıt elde edildi. Ponatinib’den dirençli veya kabul edilemez yan etkilere sahip olduğu düşünülen 14 hastanın 8’i (% 57) de dahil olmak üzere, değerlendirilen hastaların% 48’inde 12 ay boyunca majör moleküler yanıt elde edildi veya elde edilen majör moleküler yanıt devam etti. Bazal bir T315I mutasyonu olan 5 hastada (% 28) 12 ay boyunca majör moleküler yanıt elde edildi veya sürdürüldü. Klinik yanıtlar kalıcıydı ve 44 hastanın 40’ında majör moleküler yanıt sürdürüldü. Doz sınırlayıcı toksik etkiler olarak lipaz seviyesindeki asemptomatik yükselmeler ve klinik pankreatit saptandı. Sık görülen advers olaylar yan etkiler) yorgunluk, baş ağrısı, eklem ağrısı, hipertansiyon ve trombositopeni oldu.

SONUÇ

Asciminib’in, ponatinib’in başarısız olduğu olgular, T315I mutasyonu olan ve daha önceden birden fazla TKI almış hastalar da dahil olmak üzere, TKI’lere karşı dirençli veya kabul edilemez yan etkilere sahip KML’li hastalarda yararlı olduğu saptanmıştır.

Referans: Hughes TP et al. Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. N Engl J Med 2019;381(24):2315-2326.

Prof.Dr. H. İsmail SARI

İç Hastalıkları ve Hematoloji Uzmanı

ABD’nin Orlando kentinde devam eden ASH (American Society of Hematoloji) kongresinde Multiple Miyelomun aşikar hale gelmeden önceki formları olan MGUS (Monoclonal gammapati of Unknown Significance = Önemi Bilinmeyen gammapati) ve Smoldering Myelom (İçin için yanan miyelom anlamında kullanılır) hastalıklarında yapılacak erken tedavinin miyelom hastalığının aşikar hale gelmeden, başka bir ifade ile henüz oluşmadan yok edilebileceğine dair önemli bir umut sağladığına yönelik bir çalışma yayınlandı. Bu çalışmanın özet bilgilerini sizin için derledik.

GİRİŞ: Daratumumab (DARA), yeni tanı ve relaps multipl miyelom (MM) hastalarında FDA tarafından onaylanmış bir anti-CD38 monoklonal antikordur. Bu çalışma, yüksek riskli MGUS (YR-MGUS – önemi bilinmeyen gammapati) veya düşük riskli SMM (DRMM- Smoldering myelom) hastalarında DARA ile erken tedavi girişiminin, derin tümör yanıtı elde ederek tümör klonunun ortadan kaldırılmasına yol açacağı ve dolayısıyla MM’ye ilerlemesinin durdurabileceği varsayımı üzerine gerçekleştirildi. Çalışma, YR-MGUS ve DR-SMM hastalarında DARA kullanımının etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren tek kollu, bir faz II çalışmadır.

YÖNTEMLER: Çalışmaya katılan hastalar için aşağıdaki uygunluk kriterleri arandı: 1) YR-MGUS tanımının karşılanabilmesi için kemik iliği plazma hücrelerinin <%10 ve M proteininin <3 g/dL olması ve aşağıdaki 3 kriterden en az 2 tanesinin bulunması: Anormal serum serbest hafif zincir oranı ( SFLC) <0.26 veya> 1.65, M proteini ≥ 1.5 g/dL veya IgG dışı M proteininin saptanması veya 2) Aşağıdaki 3 kriterden birine sahip olan DR-SMM: M proteini ≥3g / dL, ≥10 kemik iliği plazma hücreleri, serum hafif zincir (Serum Free Light Chain=SFLC) oranı <0.125 veya > 8 olması. DARA (16mg / kg) ilk iki siklus için her hafta, 3-6. sikluslarda 2 haftada bir ve 7-20. sikluslarda ayda bir olmak üzere intravenöz olarak uygulandı. Bu çalışmanın temel amacı, 20 döngü DARA sonrası VGPR (Çok iyi kısmi remisyon) veya daha iyi yanıt elde edilen hastaların oranını belirlemekti. İkincil hedefler arasında VGPR veya daha iyi yanıt elde edilen hastalarda yanıt süresi, ilaç güvenliği ve MRD (Minimal rezidüel hastalık) negatifliği oranlarını saptamak yer aldı. Korelatif çalışmalarda ise, immün mikro-çevrede meydana gelen değişikliklerin değerlendirilmesi, derin sekanslama kullanarak klonal heterojenitenin değerlendirilmesi ile tedaviye yanıt veya hastalığın ilerleyişiyle ilişkili genomik sapmaların ilişkisi değerlendirilmesi amaçlandı.

BULGULAR: Bu çalışmaya Ocak 2018 – Haziran 2019 tarihleri ​​arasında beş merkezin katılımıyla toplam 31 hasta alındı. Kayıtlı tüm hastaların ortanca yaşı 59 (41-76), 16’sı erkek (% 52) ve 15’i kadın (% 48) idi. Çalışmaya katılan hastaların çoğunluğu DR-SMM (n = 29;% 94) ve geri kalan 2 hasta YR-MGUS (% 6) olarak tanı aldı. Yirmi sekiz hastada tedaviye başlandı ve toksisite değerlendirmesine dâhil edildi. Onbeş hasta en az 6 siklus DARA aldı (1-19 arası). Grade 3 toksisite nadirdi ve sadece diyare (n = 1) ve grip benzeri semptomlar (n = 1) dahil olmak üzere 2/28 hastada yaşandı. Herhangi bir derecede izlenen en yaygın toksisiteler; yorgunluk (n = 13/28, %46), öksürük (n = 11/28, %39), burun tıkanıklığı (n = 10/28, %36), baş ağrısı (n = 8/28, %29), hipertansiyon (n = 8/28, %29), bulantı (n = 8/28, %29) ve beyaz kan hücresi azalması (n = 8/28, % 29) idi. Çalışma sonunda tüm hastaların tedaviye devam ettiği ve hiçbirinin toksisite nedeniyle tedaviyi bırakmadığı görüldü. En iyi toplam yanıtlar değerlendirildiğinde; tam yanıt (CR) (n = 1,% 3), çok iyi parsiyel yanıt (VGPR) (n = 3,% 11), parsiyel yanıt (PR) (n = 9,% 32, onaylanmamış 2), minör yanıt (MR) (n = 10,% 36), stabil hastalık (SD) (n= 5,% 18) idi. Progresif hastalık izlenmedi.. Hastaların% 82’sinde (23/28) minimal veya daha iyi yanıt,% 46’sında (13/28) PR veya daha iyi yanıt gözlendi. En az 6 siklus ilaç alan 15 hastada yanıt oranları ise aşağıdaki gibi saptandı: MR veya daha iyi yanıt % 93 (14/15), PR veya daha iyi yanıt% 73 (11/15) ve VGPR veya daha iyi yanıt % 20 (3/15). Çok iyi yanıta ortanca ulaşma süresi 3.2 aydı. Ortanca toplam sağkalım ve progresyonsuz sağkalıma ulaşılmamıştır. Şimdiye kadar hiçbir hastada MM’ye ilerleme izlenmemiştir.

SONUÇ: DARA, YR-MGUS ve DR-SMM hastalarında çok iyi tolere edilir. Yanıtlar hastaların çoğunda görülür ve MM’ye ilerleme kaydedildiği gözlemlenmemiştir. Bu miyelom öncesi kabul edilen hasta grubuna erken tedavi girişimi umut verici görünmektedir.

REFERANS: Omar Nadeem et al. A Phase II Study of Daratumumab in Patients with High-Risk MGUS and Low-Risk Smoldering Multiple Myeloma: First Report of Efficacy and Safety. Abstract 1898, ASH 2019, Orlando.

Farklı etki mekanizmalarına sahip yeni ajanların piyasaya sürülmesiyle, multiple miyelom (MM) hastalarının sonuçlarında belirgin iyileşmeler gözlenmiştir. Bununla birlikte, klinik çalışmalarda görülen etkinlik çoğu zaman gerçek yaşam verilerinde görülmez ve bu platformda MM tedavilerinin etkinliği hakkında yeni verilere ihtiyaç vardır. INSIGHT MM, yeni tanı veya tekrarlayan / refrakter MM’li yaklaşık 4200 hastayı kaydeden, prospektif, küresel, girişimsel olmayan, bugüne kadar türünün en büyük çalışması olan gözlemsel bir çalışmadır. Çalışma, hasta özelliklerine, hastalığın klinik başvuru şekline, seçilen tedavilere, klinik sonuçlara (yanıt, tedavi süresi, bir sonraki tedaviye kadar geçen süre, progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım), güvenliğe, sağlık kaynaklarının tüketimine ve yaşam kalitesi üzerine etkisine yönelik nodern ve gerçek yaşam verilerini sunmayı amaçlamıştır. Keyifli okumalar…

Makalenin orijinal haline ekteki linkten ulaşabilirsiniz…

NEJM’in son sayısında yayınlanan makalede mantle hücreli lenfomada ibrutinib + venetoclax kombinasyonunun historik kontrol gruplarındaki monoterapi sonuçlarına göre remisyon oranlarını artırdığı bildirildi.

Devamını Oku »

NCCN (National Comprehensive Cancer Network=Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı), multipl miyelom için tercih edilen tedavi rejimlerini güncelledi.

Devamını Oku »

Tip 2B von Willebrand hastalığı (VWH), VWF’nin GPIb’ye ​​trombositler üzerinde bağlanmasını güçlendiren von Willebrand faktöründeki (VWF) değişikliklerin neden olduğu kalıtsal bir kanama bozukluğudur.

Devamını Oku »

Kronik Myeloid Lösemide (KML) tirozin kinaz inhibitörlerinin (TKİ) kullanıma girmesi ile tedavi başarısında son 15 yıl içinde büyük ilerleme sağlandı. Kronik faz KML için 7 yıl olarak bilinen ortalama sağkalım bu tedavilerden sonra normal popülasyonun genel sağkalımına yaklaştı. Hastalar ve tedavinin alındığı ülkeler için en büyük sorunun ise tedavi süresinin ne kadar olması gerektiğinin netleşmemesi ve dolayısı ile tedavi maliyeti olduğu söylenebilir. İşte, Annals of Internal Medicine Tıp Dergisinde yayınlanan çalışma KML’de tedavisiz günlerin yakın olabileceğine yönelik umutları arttırdı.

Devamını Oku »

Bortezomib, melfalan ve prednizon (VMP) kombinasyonu otolog kök hücre nakli için uygun olmayan yeni tanı multipl miyelom hastaları için standart tedavidir. Daratumumab ise nükseden veya dirençli multipl miyelomlu hastalarda standart tedavi rejimleri ile birlikte etkinlik göstermiştir. New England Journal of Medicine Tıp Dergisinin son sayısında otolog kök hücre nakline uygun olmayan yeni tanı Multiple Myelom Hastalarındaki Daratumumab + VMP sonuçları açıklandı.

Devamını Oku »

Periferik T hücre lenfomalar, kötü tedavi yanıtları ve düşük toplam sağkalım ile karakterize nadir heterojen bir hastalık grubudur. Son on yılda, bu hastalığa yönelik T hücre biyolojisini hedef alan birkaç yeni tedavi nüks hastalarda onaylandı. Pralatreksat, romidepsin, belinostat ve brentuksimab vedotin gibi bu yeni tedaviler dünyada ve ülkemizde de rutin pratikte kullanıma girmeye başladı. Bu gelişmelere rağmen monoterapi sonuçlarının çok yüz güldürücü olmaması nedeniyle bu ajanların yer aldığı kombinasyon tedavilerine hız verildi. Devamını Oku »