Etiket Arşivi: celebron

Sanal olarak takip etme fırsatı bulduğumuz ASCO20’den derlediğimiz çalışmaları aktarmaya devam ediyoruz. Bilimsel programda sunulan bir çalışmada, yeni tanı konmuş, yüksek riskli diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) olan hastalar için, standart tedaviye avadomid eklenmesinin, faz 1 sonuçlarına dayanarak tedavi başarısızlığı olasılığını azaltabildiği bildirildi.

Yeni tanı konmuş, yüksek riskli diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) olan hastalar için, standart tedaviye avadomid eklenmesinin, faz 1 sonuçlarına dayanarak tedavi başarısızlığı olasılığını azaltabildiği bildirildi.

Avadomid nedir?

Potansiyel antineoplastik, antianjiyojenik ve immünomodülatör aktivitelere sahip yeni, küçük moleküllü bir sereblon modüle edici ajandır.  Oral uygulamadan sonra avadomid, hematopoietik transkripsiyon faktörleri Aiolos ve Ikaros’un Cullin-4 RING E3 ubikitin ligaz kompleksine alınmasını teşvik etmek için sereblona bağlanır ve modüle eder. Bu bağlanma, Aiolos ve Ikaros’un ubikuitinasyonu ve hızlı proteazomal degradasyonu ve DDX58 ve IRF7 de dahil olmak üzere interferon (IFN) uyarılmış genlerin derepresyonu ile sonuçlanır ve bazı tümör hücrelerinin apoptozuna yol açar. Ek olarak, Aiolos degredasyonu, IL2 geninin derepresyonuna yol açar, böylece interlökin-2 üretimini, T lenfositlerin kostimülasyonunu ve IL-2 ile indüklenen T hücresi proliferasyonunu arttırır. Avadomid ayrıca, natural killer=doğal olarak öldürücü (NK) hücrelerin aktivasyonunu teşvik edebilir ve bu da potansiyel olarak tümör hücresi öldürmesini güçlendirebilir. Aiolos ve Ikaros, normal B ve T hücre fonksiyonunda önemli bir rol oynadığı bilinen transkripsiyonel baskılayıcılardır.

ASCO20 sanal bilimsel kongre programında bir parçası olarak bulguları sunan Washington Üniversitesinden Neha Mehta-Shah tarafından sunulan çalışmada, mevcut rejimin iyi tolere edildiği ve %79’luk bir tam yanıt oranı sağladığı belirtildi

Çalışmada yeni tanı DBBHL tedavisinin klinik bir zorluk olmaya devam ettiği her 21 günde bir verilen rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon tedavisinden oluşan standart R-CHOP-21  ile özellikle yüksek risk hastalarda % 30 -% 50 arasında tedavi başarısızlık oranı olduğu bildirildi.

Etkinliği artırmak için araştırmacılar, daha önce relaps veya refrakter DBBHL hastaları için monoterapi olarak kullanıldığında %11’lik tam yanıt oranı gösteren ve bir sereblon E3 ligaz modülatörü olan avadomidi denediler.

Mevcut faz 1 verileri, en az 2.0 cm’lik ölçülebilir lezyonları olan yeni tanı konmuş 3-5 arasında Uluslararası Prognostik İndeks (IPI) skoruna sahip 35 yetişkini DBBHL’li hastayı kapsıyordu. Spesifik olarak, hastaların %51’inin IPI’si 3 iken, % 49’unun IPI’si 4-5 idi.

Tüm hastalara pegfilgrastim desteğinde standart R-CHOP ve ayrıca 1-3 mg’dan artan dozlarda oral avadomid verildi. Tedavi, tolere edildiğinde 21 günde bir altı siklus uygulandı. Tedavi haftalarında, 7 günün 5’inde avadomid verildi.

Birincil hedefler güvenlik, tolere edilebilirlik ve tam yanıt oranı idi. İkincil hedefler arasında biyobelirteçler ve ek etkinlik önlemleri yer alırken, farmakokinetik ve farmakodinamiği değerlendirmek için keşifsel analizler de yapılmıştır.

Etkililik açısından değerlendirilebilen 34 hastanın tamamında yanıt oranı %79 ve objektif yanıt oranı %88 idi. Ortalama 10 aylık takipten sonra, 1 yıllık progresyonsuz sağkalım oranı %80 idi.

Hastaların çoğu (% 91) altı tedavi siklusunu tamamladı. Ortalama relatif toplam doz yoğunlukları avadomid ve R-CHOP-21 için sırasıyla %99 ve %95 idi. Üç hastadan yaklaşık ikisinde (% 66) avadomid kesme gereksinimi ve %9’unda advers etkiler nedeniyle doz azaltımı gerekli oldu.

Altı hastada sepsis dahil cilt enfeksiyonlarından kaynaklanan febril nötropeni, hipotansiyonlu febril nötropeni, febril nötropeni, pnömoni ve bakteriyel hepatik enfeksiyon ile birlikte görülen nötropeni gibi doz sınırlayıcı toksisiteler meydana geldi. Bu bulgulara dayanarak, önerilen faz 2 avadomid dozu 3 haftadan 2’sinde 3 mg olarak belirlenmiştir.

Hastaların yaklaşık %74’ünde tedavi ile ortaya çıkan grade 3-4 advers olay vardı; bunların en yaygın olanları nötropeni (% 54), anemi (% 20), lökopeni (% 20), lenfopeni (% 14), hipofosfatemi (% 14) idi. ) ve febril nötropeni (% 11) idi.

İkinci tedavi siklusu sırasında, bir hasta eşzamanlı pnömoni nedeniyle öldü. Tedavinin tamamlanmasından sonra iki hastada kalp yetmezliği gelişti ve her döngüden sonra toplanan veriler, beş hastada yüksek seviyelerde troponin veya beyin natriüretik peptit geliştiğini gösterdi.

Akım sitometrik analiz, avadomidin bellek T hücresi popülasyonlarının genişlemesi ve T hücreleri ve NK hücrelerinin çoğalmasını içeren proimmünomodülatör etkilere sahip olduğunu gösterdi. Çalışmada,  bu son artışın büyüklüğünün R-CHOP ve durvalumab’ı içeren önceki çalışmalarda gözlemlenenden daha büyük olduğunu belirtti.

Çalışmayı ASCO20’de sunan Mehta-Shah, “progresyonsuz sağkalıma ilişkin bu verileri daha uzun süre takip etmeyi umuyoruz. Bu çalışmanın sonuçları, daha önce tedavi edilmemiş yaygın büyük B hücreli lenfoma hastaları için immünokemoterapi ile birlikte sereblon modüle edici bileşiklerin kullanımının daha fazla araştırılmaya değer olduğunu göstermektedir.” dedi.

Kaynak

Mehta-Shah N et al. ASCO 2020, Abstract 35