Etiket Arşivi: immünoterapi

Kanser dergisinde yayınlanan araştırmaya göre, D vitaminin immune checkpoint (bağışıklık kontrol noktası) inhibitörü (ICI) ile ilişkili kolit riskini azaltabileceği bildirildi.

Sitotoksik T-lenfosit ile ilişkili antijen-4 (CTLA-4) ve programlanmış hücre ölümü-1 (PD-1) / PD-ligant 1’i hedefleyenler dahil olmak üzere ICI’ler, bir dizi kanserde sağkalımı iyileştirmektedir. Bununla birlikte, bağışıklık ile ilişkili advers olaylar (irAE) bu tedavilerde yaygın olarak izlenmektedir. İmmün sistem ilişkili kolit genellikle bu olayların en şiddetli olanıdır.

İmmün sistem ilişkili kolit, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit ile bazı fenotipik özellikleri paylaştığından, araştırmacılar daha önce D vitamini eksikliği de dahil olmak üzere çeşitli çevresel faktörlerin tüm kolit türleri için ortak olduğunu araştırmış ve tespit etmişlerdir. Bu retrospektif kohort çalışmasında, Shilpa Grover ve ark., Massachusetts Hastanesinde ICI’lerle tedavi edilen hastalar arasında hangi bireysel ve çevresel özelliklerin bağışıklık ile ilişkili koliti öngördüğünü değerlendirdi.

2011 ve 2017 yılları arasında CTLA-4, PD-1 veya ICI kombinasyonu alan melanomlu 246 hastanın 213’ü keşif kohortuna dahil edildi ve toplam 267 bireysel ICI tedavi rejimi değerlendirildi. 164 hasta tek bir rejimle tedavi edildi, 44 hasta 2 rejim ile tedavi edildi ve 5 hastada 2 PD-1 ihibitor ve 1 CTLA-4 inhibitörü de dahil olmak üzere 3 rejim vardı. Araştırmacılar, sonuçları 169 hastadan oluşan doğrulama kohortu ile karşılaştırdı.  

Araştırma grubunda 38’i immün-ilişkili kolit vakası vardı. Bunların 15’i (%39.5) ipilumumab ve nivolumab ile tedavi edildi, 17’si (%44.7) sadece ipilimumab ile tedavi edildi. Biri (%2.6) sadece nivolumab ve 5 (%13.2) hasta tek başına pembrolizumab ile tedavi edildi.

ICI başlangıcından önce hastaların sadece %31’inde (66) D vitamini kullanımı kaydedilmiş olsa da, regresyon analizinde D vitamini takviyesinin ICI ile ilişkili kolit riskini azalttığını göstermiştir (olasılık oranı [OR], 0.35; P = .01). Araştırıcılar, doğrulayıcı kohort kullanılarak bu bulguları ICI ile ilişkili 49 kolitli hastanın validasyon kohortunda doğrulamıştır (OR, 0.46; P = .03).

Çok değişkenli (multivariate) analizde, ICI sınıfı, nötrofil / lenfosit oranı (NLR) ≥5 ve D vitamini kullanımının bağışıklık ile ilişkili kolitin 3 öngörücüsü olduğunu göstermiştir. D ile ön tedavinin, NLR ≥5 olan hastalarda kolit olasılığını azalttığı saptandı (OR, 0.34).

Araştırıcılar, makalenin sonuç cümlesinde “Bu retrospektif çalışmadan elde edilen sonuçlar, daha büyük kohortlarda prospektif olarak doğrulanmalıdır, bu da ICI kullanımının neden olduğu kolitin ilerlemesini ve önlenmesini sağlayan faktörlerin daha iyi anlaşılmasına yol açabilir” şeklinde yorumlarını da ekledi.

Kaynak

Grover S, Dougan M, Tyan K, et al. Vitamin D intake is associated with decreased risk of immune checkpoint inhibitor‐induced colitis [published online June 22, 2020]. Cancer. doi: 10.1002/cncr.32966

Sanal olarak takip etme fırsatı bulduğumuz ASCO20 kongresinde yayınlanan çalışmaları özetlemeye devam ediyoruz. Bilimsel Programda sunulan bir araştırmada, bağışıklık kontrol noktası inhibitörü (Immün checkpoint inhibitör=ICI) tedavisi ile radyoterapi alan hastaların hematolojik toksisite ve pnömoni için daha büyük bir risk altında olabileceği bildirildi.

ASCO20 Sanal Kongre Bilimsel Programında sunulan bir araştırmada, bağışıklık kontrol noktası inhibitörü (Immün checkpoint inhibitör=ICI) tedavisi ile radyoterapi alan hastaların hematolojik toksisite ve pnömoni için daha büyük bir risk altında olabileceği ancak bu bağlantıyı doğrulamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğu bildirildi.

Önceki araştırmalar, ICI tedavisi ile birleştirildiğinde, radyoterapinin T hücresi ve inflamatuar yanıtı artırarak toplam yanıt olasılığını iyileştirebileceği düşündürmekteydi. Bununla birlikte, radyoterapinin ICI alan hastalar arasında advers olay (AE) riskini artırıp artırdığı bilinmemektedir.

Bir grup araştırmacı, radyoterapi eklenmesinin AE riskini etkileyip etkilemediğini belirlemek için 66 prospektif ICI çalışmasından toplanan verileri değerlendirdi. Tüm çalışmalar 2019’un sonuna kadar ABD Gıda ve İlaç İdaresi’ne (FDA) sunuldu.

Analize dahil edilen 30.809 hasta radyoterapi (7835 hasta) alıp almamalarına (22.974 hasta) göre sınıflandırıldı. Radyoterapi alan  ve almayan grubun sırasıyla ortalama yaşları 60.5 ve 61.5 yıl, % 63.7’si ve% 61.5’i erkekti ve % 29.4’ü ve% 41.8’i daha önce 0 veya 1 sıra tedavi almıştı. Her iki grupta da en sık rastlanan kanser türü akciğer kanseri (radyoterapi kolunda % 30.6 ve radyoterapi kolunda% 44.7) idi.

Toplam AE oranı her iki grupta benzerdi. Fakat eğilim skoru eşleşmesinden sonra, analizler tüm derecedeki nötropeninin (radyoterapi ile %9.7’ye karşı radyoterapisiz %5.8), trombositopeninin (sırasıyla % 8.2’ye karşı%3.7) ve yorgunluğun (sırasıyla %50.5’e karşı %48) radyoterapi görenlerde daha fazla olabileceğini gösterdi.

Endokrinopatiler radyoterapi ile daha az  (sırasıyla% 10.7’ye karşı% 12) görülmüştür.

Araştırıcılar temel demografik özelliklerin karşılaştırılabilirliğini, kapsamlı AE profilini ve zamanlamasını belirlemeye yönelik analizlerin devam ettiğini bildirdiler.  

Kaynak

Anscher MS, Arora S, Weinstock C, et al. Impact of radiotherapy on risk of adverse events in patients receiving immunotherapy: a U.S. Food and Drug Administration pooled analysis. Presented at: ASCO20 Virtual Scientific Program. J Clin Oncol. 2020;38(suppl):abstr 3018.

Covid-19 görülen ülke ve bölgelerdeki yeni vakalara ilişkin güncel verilerin derlendiği “Worldometer” internet sitesine göre, dünya genelinde virüs nedeniyle 366 bin 415 kişi yaşamını yitirdi, virüs bulaşan 2 milyon 655 955 kişi iyileşti. Dünya genelinde Covid-19 bulaşan kişi sayısı, 5 milyon 909 bin 677’ye ulaştı. Hematolojik kanserli hastalarda da yavaş yavaş bu konudaki veriler olgunlaşmaya başlıyor. Bu yazımızla birlikte covid 19 pandemisinde hematolojik kanserlere yaklaşım konusundaki yazı dizimize başlıyoruz.

• Hastaneye gidiş sıklığınızın azaltılması, damar yolundan verilen ilaçların sıklığının azaltılması veya ağız yolu (oral) ile kullanıma geçilmesi önerileri konusunda doktorunuzla telekonferans yöntemi ile iletişime geçin. Bu konularda sizin için önemli olan riskleri ve dikkat etmeniz gereken durumları en iyi sizi takip eden primer hekiminizin bileceğini aklınızdan çıkarmayın.
• Ellerinizi sabun ve suyla her seferinde en az 20 saniye sık sık yıkayın.
• Sabun ve su hazır bulunmuyorsa, en az% 60 alkol içeren alkol bazlı el dezenfektanı kullanın.
• Burnunuza, gözlerinize ve ağzınıza ellerinizle dokunmaktan kaçının.
• Hastalık semptomları gösteren kişilerle aynı ortamda bulunmamaya özen gösterin.  
• Sosyal mesafeye dikkat edin.
• Sosyal toplantıları sınırlayın; 10 veya daha fazla kişiden oluşan toplantılardan kaçının.
• Hava sirkülasyonunun zayıf olduğu kalabalık alanlarda maske takın.
• Özellikle toplu paylaşım olasılığı yüksek olan ticari havayolu, otöbüs veya yolcu gemisiyle zorunlu olmayan seyahatlerden kaçının.
• Zorunlu olmadıkça salgınların olduğu bölgelere seyahat etmekten kaçının.
• Her zaman olduğu gibi sıvı alımınızı sürdürün ve doktorunuz tarafından aksi söylenmedikçe periyodik olarak egzersiz yapın; bu kan pıhtılaşması riskini azaltır.
• Ateş ve diğer covid 19 semptomları varlığında, hastalığınızın ve tedavinizin mevcut durumuna göre covid 19 dahil olası nedenler ve tedavi yaklaşımı açısından doktorunuzla iletişime geçin.
• Öksürüyorsanız veya hapşırıyorsanız, dirseğinizin dolabına veya eliniz yerine bir koruyucuya öksürerek / hapşırırken mikropların yayılmasını kontrol edin. Koruyucuyu hemen tıbbi atık kurallarına uygun olarak atın.
• Grip aşısı ve hastalığınız için gerekli olan aşıların yapılması konusunda doktorunuzdan öneri alın.

Prof. Dr. H. İsmail SARI

İç Hastalıkları ve Hematoloji Uzmanı

Kaynaklar

1. Seth T, Shankar A, Roy S, Saini D. Hemato- Oncology Care in COVID-19 Pandemic: Crisis within a Crisis. Asian Pac J Cancer Prev 2020;21(5):1173-1175.
2. Weinkove R et al. Managing haematology and oncology patients during the COVID-19 pandemic: interim consensus guidance. Med J Aust 2020 May 13.
3. Percival MM et al. Considerations for Managing Patients With Hematologic Malignancy During the COVID-19 Pandemic: The Seattle Strategy. JCO Oncol Pract 2020 May 5.

Kanser hem dünyada hem de ülkemizde sebebi bilinen ölümler sıralamasında kardiyovasküler hastalıklardan sonra ikinci ölüm sebebidir. Erken teşhis edildiğinde tedavisi ve yaşam kalitesinin artırılabildiği kanser türleri göz önüne alındığında korunmanın önemi artmaktadır. Bu kapsamda erken teşhisin önemine vurgu yapmak amacıyla her yıl 1-7 Nisan arasında çeşitli etkinlikler düzenlenmektedir. Bu amaçla bu yazımızda önemli bir hematolojik kanser olan “akut lösemiler” hakkında bilgi vermeye çalıştık.

Akut Lösemi nedir?

Kanda akyuvar adını verdiğimiz hücreleri oluşturan kemik iliğindeki bir grup hücrenin kısa zaman içerisinde anormalleşip aşırı çoğalma özelliği kazandığı ve bu çoğalmanın etkisi ile kemik iliğinde kan yapımının azalmasına neden olan bir kemik iliği kanseri türüdür. “Akut” kelimesi, bu lösemi tiplerinin tedavi edilmezse hızlıca ilerleyebileceği ve muhtemelen birkaç ay içinde ölümcül olabileceği anlamına gelir.

Akut Lösemi niçin oluşur? Nedenleri nelerdir?

Öncelikli olarak şunu belirtmeliyiz ki, akut löseminin kesin bilinen bir nedeni yoktur. Akut lösemi nedenlerini iki ana başlık altında toplamak daha doğru olur. Bunlar:

1. Genetik nedenler
2. Çevresel faktörlerin etkisi

Genetik nedenler deyince genellikle doğuştan kazanılan ve irsî olarak bilinen nedenler kastedilmemektedir. Bu hastalıklarda ortaya çıkan genetik bozukluklar yaşamın herhangi bir döneminde sonradan kazanılan bozukluklardır. Kromozomları oluşturan genlerin birinde ya da birkaçında görülebilir. Bazen kromozomlardaki kırılmalar, kırılan parçanın başka bir kromozoma yerleşmesi şeklinde de genetik bozukluklar görülebilir. Bu durum hücrenin hem kanserleşmesine hem de aşırı çoğalma yeteneğine sahip olmasına neden olarak lösemi gelişimine neden olabilir.

Çevresel faktörlerden en sık görülen nedenler arasında ise radyasyona yüksek dozlarda maruz kalma (genelde bu maruziyetten uzun yıllar sonra ortaya çıkar), sigara veya hücrelerin yapısını bozan bazı kimyasallar sayılabilir. Bunların dışında Down sendromu gibi kalıtsal bazı hastalıklar, kemik iliği tembelliği olarak ifade edebileceğimiz bazı kan hastalıklarının seyrinde lösemi oluşma sıklığının arttığı bilinmektedir. Herhangi bir kanser türü için kemoterapi almış hastalarda ileri ki yıllarda lösemi meydana gelebilir. Virus adını verdiğimiz bazı mikroplar lösemi oluşumunu tetikleyebilir.

Kaç çeşit akut lösemi vardır?

Akut lösemiler ikiye ayrılır:

1. Akut Myeloid Lösemi (AML)
2. Akut lenfoblastik lösemi (ALL)

AML, “Akut miyelositik lösemi”, “akut miyelojenöz lösemi”, “akut granülositik lösemi” ve “akut lenfositik olmayan lösemi” gibi birçok başka isimle de anılır. “Miyeloid”, bu löseminin kemik iliğinde başladığı hücre tipini ifade eder. AML’nin çoğu vakası beyaz kan hücrelerine (lenfositler dışında) dönüşecek hücrelerden gelişir, ancak bazı AML vakaları diğer kan oluşturan hücrelerden de gelişebilir.

ALL, çocuklarda yetişkinlere göre daha yaygındır. Kemik iliği hücrelerinin kötü huylu bir hastalığıdır. Bu hastalıkta, henüz tam gelişmemiş “lenfoid hücre” adı verilen hücrelerin aşırı çoğalması ve iliğin normal hücrelerinin yerini alması söz konusudur.

Hangi belirtiler görülür?

Akut lösemiler çok hızlı seyir gösteren lösemi tipleridir. Bu hastalığa yakalanan kişiler de bir hafta önce hiçbir bulgu yokken veya yapılan kan sayımları tamamen normal iken bir haftalık süre içerisinde hem kan sayımı düzeyleri bozulabilir hem de ani olarak bazı belirtiler gözlenebilir. Bu nedenle aşağıda değindiğimiz belirtilere dikkat edilmelidir.

Bu belirtilerden en sık görülenler:

1. Ani başlayan halsizlik ve yorulma: Kemik iliğini işgal eden lösemi hücrelerinin kan yapımını bozması ve buna bağlı alyuvar sayısının azalmasına bağlı ortaya çıkar. Bu kişilerin alyuvar sayısının azalması hemoglobin dediğimiz organlara oksijen taşıyan bir proteinin de azalmasına neden olur. Hemoglobin düzeyinin düşmesi başta halsizlik ve yorgunluk olmak üzere, yol yürürken nefes darlığı, çarpıntı ve uyku haline neden olabilir.
2. Kanama: Kemik iliğini işgal eden lösemi hücreleri pıhtılaşma hücresi olarak bilinen “trombosit” adı verilen hücrelerin yapımının azalmasına neden olarak kanamaya eğilim oluşturabilirler. Bu nedenle, bu hastalarda özellikle diş eti kanamaları, vücutta morarmalar, burun kanaması olabilir.
3. İnfeksiyon/İltihap: Yine, kemik iliğini işgal eden lösemi hücreleri savaşçı hücreler olarak bilinen “lökosit” adı verilen hücrelerin üretimini bozar ve sayılarını azaltır. Bu hücreler vücudun savunma hücreleridir. Üretimlerindeki bozukluk infeksiyon gelişimine neden olabilir. Mevcut infeksiyonun yerine göre ateş, boğaz ağrısı, öksürük, burun akıntısı, geniz akıntısı, ciltte yani yumuşak dokuda iltihap gibi belirtiler izlenebilir.

Akut lösemiler kemik iliğinde başlar fakat çoğu durumda hızla kana geçer. Bazen lenf bezleri, karaciğer, dalak, merkezi sinir sistemi (beyin ve omurilik) ve testisler dâhil vücudun diğer bölgelerine de yayılabilir. Bu durumda hastalığın yayıldığı organa bağlı da bazı belirtiler ortaya çıkabilir. Unutulmaması gereken nokta ise aşağıdaki belirtilerin bir ya da bir kaçının kişide görülmesi akut lösemi tanısı koydurmaz. Bu belirtilere mutlaka kan sayımındaki bozuklukların eşlik edip etmediğine bakılmalıdır.  Bahsedilen belirtileri şöyle sıralayabiliriz:

• Öksürük, hıçkırık: Hastalığın akciğere yayılması veya göğüs boşluğundaki lenf bezlerini büyütmesine bağlı ortaya çıkabilir.
• Nefes darlığı: Yine hastalığın akciğere yayılması veya göğüs boşluğundaki lenf bezlerini büyütmesine bağlı ortaya çıkabileceği gibi kan değerlerinin düşmesine veya akciğer infeksiyonuna bağlı da görülebilir.
• Karaciğer, dalak veya lenf bezlerinde büyüme: Lösemi hücrelerinin kemik iliğinden çıkarak kan veya lenf yolu ile bu organları işgal etmesine bağlı görülebilir.
• Baş ağrısı, baş dönmesi, denge bozukluğu, bel ağrısı,  uyku hali: Lösemi hücrelerinin beyin başta olmak üzere sinir sistemine veya omuriliğe yayılması nedeni ile görülebilir.
• Kemik ağrıları: Kemik iliğini işgal eden lösemi hücreleri her türlü kemik ağrısına neden olabilir.
• Genital organlarda şişlik: Özellikle erkek hastalarda testis tutulumu izlenebilir. Kendini ağrısız şişlik ile gösterebilir.
• Karın ağrısı, kabızlık, bulantı, kusma: Akut lösemiler nadir olarak “gastro intestinal sistem” olarak ifade edilen mide-bağırsak sistemine yayılarak bahsedilen belirtileri oluşturabilir.

Akut lösemiler nasıl teşhis edilir?

Doktorunuz fizik muayene, tıbbi sorular ve kişinin kanına ve kemik iliği hücrelerine bakan testlere dayanarak akut lösemi tanısını koyabilir.

Tıbbi Geçmiş

Doktorunuz tarafından tıbbi geçmişiniz sorgulanarak sağlık alışkanlıklarınız, geçmiş hastalıklarınız ve tedavileriniz hakkında bilgi toplanır.

Fizik Muayene

Doktorunuz tarafından genel vücut muayeneniz yapılır. Bu muayene ile fiziksel sağlığınız alışılmadık bulgular veya belirtiler açısından kontrol edilir. Fizik muayene sırasında lenf bezeleriniz, dalak ve karaciğeriniz büyüme olup olmadığı açısından incelenecektir.

Tam Kan Sayımı (CBC)

Bir kan örneği toplanır ve çeşitli parametreleri ölçmek için incelenir:

• Kırmızı kan hücreleri (alyuvarlar), beyaz kan hücreleri (akyuvarlar) ve trombositlerin (pıhtılaşma hücreleri) miktarı

• Alyuvarlara bağlı hemoglobin miktarı

• Hematokrit adı verilen kırmızı kan hücrelerinden oluşan numunenin oranı bu tetkik ile saptanır.

Kan ve İdrar Biyokimya Testleri

Organların ve dokuların kan dolaşımına saldığı belirli maddelerin seviyelerini ölçmek için yapılan bir kan örneği analizidir. Bu maddelerin alışılmadık derecede yüksek veya düşük seviyeleri hastalığın tanısında yardımcı olabilir.

Periferik Kan Yayması

Doktorunuz, kan örneğinizi mikroskop altında kontrol ederek kan hücrelerinin şeklindeki değişiklikleri inceler. Akut lösemi teşhisinde çok önemlidir. Doktorunuz aynı zamanda beyaz kan hücrelerinin miktarını, türünü ve trombosit sayısını da bu şekilde saptayabilir.

Kemik İliği Aspirasyon ve Biyopsi İşlemi

Kemik iliği aspirasyon ve biyopsi işlemi bazı büyük kemiklerinizde bulunan ve süngerimsi bir doku olan kemik iliğinin toplanması ve incelenmesi için yapılan bir işlemdir. Akut lösemi tanısını koymak ve takip etmek için kullanılır. Kemik iliği biyopsi ve kemik iliği aspirasyonu çoğunlukla aynı zamanda yapılır.

Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi genellikle leğen kemiğinin arka kısmının tepe noktasından alınır. Bu bölgeye işlemde kullanılacak iğne ile girilerek cilt ve cilt altı dokular geçilerek önce kemiğe ulaşılır ve ilerletilerek iğne kemik iliği bölgesine yerleştirilir. Biyopsinizi yapan hematoloji uzmanı veya onkoloji uzmanı iğneye bir enjektör (şırınga) ekleyerek, kemik iliğine ait sıvı kısımdan örnek alır. Aspirasyon yalnızca birkaç dakika sürer. Eğer ilik dokusu gelmediği anlaşılırsa işlem tekrarlanabilir. Hastalığınızın durumundan kaynaklanan nedenlerle bazen kemik iliği sıvısı enjektöre hiç çekilemeyebilir. Bu durumda sadece biyopsi alınır. Kemik iliği biyopsisinde, kemiğin içine girilerek kemik iliği dokusundan örnek alınır. Kemik iliği biyopsisi için daha büyük iğne kullanılır ve bu iğne ile katı kemik iliği dokusundan örneğin yeterli olabilmesi için en az 1.5 cm (1.5- 3.5 cm) bir parça alınır. Aspirasyon gibi biyopsi de ancak birkaç dakika sürer. Her iki örnek daha sonra kemik iliği kanseri hücrelerini aramak ve sağlıklı kan hücrelerini izlemek için mikroskop altında hematolog ve patolog tarafından incelenir. Lösemi hücrelerinin kemik iliğinde belli bir oranın üzerinde olması ile akut lösemi tanısı konabilir.

Genetik analiz

Kemik iliği örneğiniz alındıktan sonra yazının başında bahsettiğimiz genetik anormallikleri aramak için doku hücrelerinin mikroskop altında analizi yapılır.

İmmünhistokimya

Kemik iliği hücrelerinin yüzeyindeki bulunan bir nevi kimlik belirteci olarak adlandırabileceğimiz antijenlerin analizidir.

Akış sitometrisi

Akış sitometri testi hücre yüzeyi üzerindeki tümör belirteçlerinin boyutu, şekli ve varlığı gibi hücrelerin diğer özelliklerini ortaya koyar. Bu test için hücreler floresan bir boyayla işaretlenir ve bir sıvıya yerleştirilir. Hücrelerden bir ışık demeti geçilerek, ışığın saçılma şekline bakılarak hücrelerin özellikleri tespit edilebilir. Akut lösemi tanısında olmazsa olmaz bir analizdir.

Bilgisayarlı Tomografi (BT) taraması

Farklı açılardan belirli vücut bölgelerinde birkaç X-ışını imgesi oluşturmayı içeren bir testtir. Organ ve dokuların daha net görülmesini sağlamak için bazen bir ilaçlı su içirilebilir veya damar yolundan verilebilir. Lenf nodları veya dalağın büyüyüp büyümediğini anlamak için göğüs, karın ve/veya pelvisin bilgisayarlı tomografi taraması yapılabilir. Tanı için şart değildir. Kemik iliği dışında herhangi bir organ tutulumundan şüphelenildiğinde doktorunuz tarafından istenebilir.

Akut lösemiler nasıl tedavi edilir?

Akut lösemi tedavisi hem hasta, hem hasta yakınları hem de tedaviyi yapan sağlık ekibi için sabır gerektirir. Tedavi uzun sürmektedir.

Tedavideki öncelikli hedef kemik iliğinde tanı esnasında %20’nin üzerinde saptanan lösemi hücresi (blast) oranını %5’e indirmektir. Bu hedefi sağlamak için aşağıdaki yol izlenir:

1. Remisyon İnduksiyon tedavisi: Hastalığı remisyona sokmak yani lösemi hücrelerini hedef oranın altına düşürmek için yapılan tedavidir. Hem ALL hem de AML için geçerlidir. Tedavi hem kemoterapiyi hem de ALL için akıllı ilaçları içerebilir. Kemik iliğindeki lösemi hücrelerinin yok edilip yerine normal hücrelerin geçmesi herhangi bir ek komplikasyon gelişmezse yaklaşık 1 ay sürer.
2. Konsolidasyon tedavisi: Lösemi hücrelerinin oranı %5’in altına düşmüş yani remisyon elde edilmişse, bu remisyonu devam ettirmek için yapılan tedavidir. Pekiştirme tedavisi olarak da adlandırılabilir.

Tanı esnasında bakılan hastanın risk grubuna göre tedavi şekillendirilir. Kabaca söylemek gerekirse, hastanın risk faktörleri düşük riski gösteriyorsa konsolidasyon tedavisi tamamlanır. İlgili lösemi tipine göre idame tedaviye geçilir. Hastanın risk faktörleri yüksek riski gösteriyor ise konsolidasyon tedavisini fazla uzatmadan hasta kök hücre nakline alınabilir.

• İdame Tedavi: ALL hastalarında hasta düşük risk dediğimiz grupta ise konsolidasyon tedavisinden sonra yapılan tedavidir. Genelde ağızdan alınan ilaçlar ile yapılır. Yaklaşık 2 yıl sürer.

Kök hücre Nakli

Yukarıda belirttiğimiz gibi her akut lösemi hastasına kök hücre nakli yapılmaz. Kök hücre nakli kararı hastalığın risk durumuna göre belirlenir. Akut lösemide tercih edilen kök hücre nakli “Allojenik kök hücre nakli” dediğimiz kardeşten veya akraba dışı bir vericiden yapılan nakildir. Nakil kararı alınan hastadan ve vericilerinden 3 tüp kan alınarak doku grupları açısından uyumlu olup olmadığına bakılır ve uyum derecesine göre nakil kararı verilir.

Prof. Dr. H. İsmail SARI

İç Hastalıkları ve Hematoloji Uzmanı

Referanslar

1. https://www.cancer.gov/types/leukemia

2. https://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/adult-aml-treatment-pdq

3. https://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/adult-all-treatment-pdq

4. https://www.uptodate.com/contents/acute-lymphoblastic-leukemia-all-treatment-in-adults-beyond-the-basics

5. https://www.uptodate.com/contents/acute-myeloid-leukemia-aml-treatment-in-adults-beyond-the-basics

Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL), NHL’nin en yaygın biçimi olup, tüm B hücreli lenfomaların yüzde 22’sini oluşturmaktadır. Erkeklerde biraz daha yaygın olmasına rağmen, DBBHL hem erkeklerde hem de kadınlarda görülür. Her ne kadar DBBHL çocukluk döneminde ortaya çıkabilse de, insidansı genellikle yaşla birlikte artar ve hastaların yaklaşık yarısı 60 yaşın üzerindedir. DBBHL lenf düğümlerinde veya lenfatik sistemin dışında (Gastrointestinal sistem, testisler, tiroid, deri, meme, kemik veya beyin) ortaya çıkabilecek agresif (hızlı gelişen) bir lenfomadır.

 

Lenfomalar en sık görülen hematolojik kanserler arasında yer almaktadır. Başlıca 2 gruba ayrılmaktadır. Bunlar;

1. Hodgkin lenfoma
2. Non – Hodgkin (Hodgkin dışı lenfoma

Lenfomalar, bir tür beyaz kan hücresi (lökosit=akyuvarlar) tipi olan “lenfositler” adı verilen bağışıklık sistemi hücreleri kontrolsüzce büyüyüp çoğaldığında ortaya çıkar. Kanserleşmiş lenfositler, lenf düğümleri, dalak, kemik iliği, kan veya diğer organlar dahil olmak üzere vücudun birçok bölgesine gidebilir ve lenf tümörü adı verilen kitleler oluşturabilir. Vücutta lenfoma gelişebilecek iki ana lenfosit tipi vardır. Bunlar, B lenfositler (B hücreleri) ve T lenfositler (T hücreleri) olarak bilinir. B hücreli lenfomalar, T hücreli lenfomalardan çok daha yaygındır ve tüm Hodgkin dışı lenfomaların yaklaşık olarak yüzde 92’sini oluşturur. Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL), NHL’nin en yaygın biçimi olup, tüm B hücreli lenfomaların yüzde 22’sini oluşturmaktadır. Erkeklerde biraz daha yaygın olmasına rağmen, DBBHL hem erkeklerde hem de kadınlarda görülür. Her ne kadar DBBHL çocukluk döneminde ortaya çıkabilse de, insidansı (yıllık görülme sıklığı) genellikle yaşla birlikte artar ve hastaların yaklaşık yarısı 60 yaşın üzerindedir. DBBHL lenf düğümlerinde veya lenfatik sistemin dışında (Gastrointestinal sistem, testisler, tiroid, deri, meme, kemik veya beyin) ortaya çıkabilecek agresif (hızlı gelişen) bir lenfomadır.

DBBHL Belirtileri

Çoğunlukla, DBBHL’nin ilk belirtisi, boyunda, koltuk altında veya kasıkta büyümüş lenf düğümlerinin neden olduğu ağrısız, hızlı bir şişliktir. Bazı hastalarda lenf nodu hızla büyür ve çevredeki sinirlere bası yaparsa şişlik ağrılı olabilir. Diğer belirtiler arasında gece terlemeleri, ateş ve açıklanamayan kilo kaybı olabilir. Hastalarda yorgunluk, iştah kaybı, nefes darlığı veya ağrı görülebilir. Kaşıntı olabilir.

DBBHL Alt Tipleri

DBBHL’nin birçok alt tipi bulunmaktadır. Hastalığın prognozu yani mevcut tedaviye nasıl yanıt vereceği hastalığın alt tiplerine göre değişir.  Örneğin, sadece beyni etkileyen DBBHL, primer santral sinir sistemi lenfoması olarak adlandırılır ve beynin dışındaki bölgeleri etkileyen DBBHL’den farklı bir şekilde tedavi edilir. Diğer bir örnek, sıklıkla genç hastalarda görülen ve göğüs kafesi içindeki boşlukta (mediasten) oluşan lenf düğümlerinin hızla çoğalması ile kendini gösteren primer mediastinal B-hücreli lenfoma adı verilen tiptir.

Çoğu vaka bu kategorilerden birine girmez ve aksi belirtilmedikçe “DBBHL – Başka Türlü Sınıflandırılamayan” (DBBHL-NOS=Not Otherwise Specified) olarak adlandırılır. Bununla birlikte, bu NOS vakaları, gerek gen bozukluklarına göre gerekse kanserli hücrelerin yüzeyinde bulunan protein belirteçlerine göre moleküler alt tiplere ayrılabilirler. Bu alt tipler, kanserli hücrenin bulunduğu bölgeye ve köken aldığı hücre tipine göre “germinal merkez B-hücresi” ve “aktive B-hücresi” DBBHL olarak adlandırılırlar. Bu hasta gruplarının tedaviye verdiği yanıt ve seyir farklı olabilir.  Ek olarak, aynı anda birden fazla genetik değişim gösteren lenfomalar, Türkçe “çift vuruş” olarak çevrilebilecek “double-hit lenfoma” adı verilen ve nisbeten daha kötü seyir gösterme olasılığı olan lenfomalardır. Mevcut genetik özelliklere göre hangi tedavilerin verilebileceği konusunda halen klinik çalışmalar devam etmektedir.

Tanı ve Evreleme

DBBHL’nin kesin tanısı için doku biyopsisi gereklidir. Biyopsi, mikroskop altında değerlendirilmek üzere, etkilenen lenf düğümünün bir kısmını veya tamamını çıkarmak için yapılan küçük bir cerrahi işlemdir. İdeal olan lenf düğümünün tamamının çıkartılmasıdır. Bu sayede tanı patologlar tarafından daha kolay bir şekilde konabilmektedir. Biyopsi, lokal veya genel anestezi altında yapılabilir. DBBHL tanısı doğrulandıktan sonra, bir sonraki aşama (evreleme olarak adlandırılır) lenfomanın ne kadar yaygın olduğunu ve vücudun nerelerinde bulunduğunu anlamaktır. DBBHL, vücudun her tarafında bulunan lenf sisteminin bir kanseri olduğundan, tüm vücuda bakmak önemlidir. Bu genellikle tüm vücut bilgisayarlı tomografi (BT) taraması veya pozitron emisyon tomografisi (PET) / BT taraması ile yapılır. Evrelemede ayrıca, kemik iliğinde lenfoma hücreleri olup olmadığını belirlemek için “Kemik İliği Aspirasyon ve Biyopsi” işlemi ve bazen de omurilik sıvısında lenfoma hücrelerinin olup olmadığını belirlemek için “lomber ponksiyon” denilen omurilik sıvısından örnek alma işleminin yapılması gerekebilir.  Doktorunuz bu testlerin sonuçlarını lenfomanın evresini değerlendirmek için kullanacaktır. Sınırlı evre hastalık, vücudun sadece bir bölgesini etkileyen lenfomayı temsil ederken, ileri evre hastalık, lenfomanın birçok organa yayıldığını gösterir. Uygun tedavi yöntemini ve tedavi süresini belirlemek için mutlaka evreleme gereklidir. DBBHL hastalarının azımsanmayacak kısmı ileri evre hastalığa sahip olsa da, bu hastalarda dahi tedavi başarısı yine azımsanmayacak oranda yüksektir.

Tedavi seçenekleri

DBBHL sıklıkla semptomlara neden olduğu için, tedavi genellikle tanıdan kısa bir süre sonra başlar.  Yeni tanı almış DBBHL hastaları için tedavi seçenekleri arasında kemoterapi, immünoterapi ve radyoterapi bulunmaktadır. Her üç tedavi yöntemi hastalığın evresine, risk faktörlerine göre ayrı ayrı kullanılabileceği gibi birlikte de kullanılabilir. Birlikte kullanıldığı rejimlere “kombinasyon tedavisi” adı verilir.

1. Kemoterapi: Kanser hücrelerini öldüren veya büyümelerini engelleyen ilaçlara verilen isimdir. Bu gruptaki ilaçlar seçici özellikte değildir. Yani kanser hücresi yanında sağlam hücrelere de etki göstererek zarar verebilirler.
2. İmmünoterapi: Bağışıklık sistemini uyaran ve/veya hedefleyen tedavi yöntemidir. İmmünoterapi ilaçları seçici özellikte ilaçlardır, kanser hücrelerini tanıyarak etki gösterirler.
3. Radyoterapi: İyonize radyasyon kullanarak kanser hücrelerini yok etme yöntemidir.

Kök hücre nakli ise genellikle DBBHL tekrarladığında uygulanan bir tedavi yöntemidir. Fakat hastalığınızın risk grubuna göre nadir olsa da ilk sıra tedavide uygulanabilir.

YENİ TANI HASTALARDA TEDAVİ

R-CHOP tedavi rejimi, yeni tanı DBBHL hastalarının ilk sıra tedavisinde kullanılan, 5 (beş) farklı ilaçtan oluşan ve içerdiği ilaçların orijinal adlarının baş harflerinin bir araya getirilmesinden türetilmiş tedavi rejiminin adıdır.

R – rituximab (rituksimab)

C – cyclophosphamide (siklofosfamid)

H – doxorubicin (hydroxydaunomycin)(hidroksidaunomisin)

O – vincristine (Oncovin ®) (vinkristin, onkovin)

P – prednisolone (prednizolon)

R harfi ile gösterilen rituksimab bir kemoterapi ilacı değildir. İmmünoterapi grubunda yer alan ve direk olarak kanserli hücrenin kendisini hedef alan bir monoklonal antikordur. C, D ve O harfi ile gösterilen ilaçlar kemoterapi ilaçlarıdır. P harfi ile gösterilen prednizolon ise halk arasında kortizon olarak bilinen ilaçtır.

R-CHOP kemoterapi rejimi, mevcut tümör yada tümörleri küçülterek yok etmek ve lenfoma semptomlarını azaltmak için verilir. Amaç hastalığı tamamen ortadan kaldırmak yani tam şifa sağlamaktır.

R-CHOP; kemoterapi (CHOP) ve immünoterapi (R) ilaçlarının birlikte kullanıldığı bir kombinasyon tedavisidir. Bu tedavi kapsamında ilaçlardan dördü (R-CHO) serum yoluyla (Rituximab cilt altı da uygulanabilir) damardan uygulanırken bir tanesi (P) ise ağız yoluyla verilir. Damar yolundan veya cilt altı verilen ilaçların tamamını (rituximab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin) sadece ilk gün uygulanır. Ağız yolu ile verilen prednizolon ilacı ise ilk 5 gün boyunca verilir.  Tedavi genelde 21 günde bir tekrarlanır (R-CHOP21), yan etkilerin durumuna göre tedavi aralıkları 28 gün olarak da uzatılabilir. Yine hastalığın evresine ve hastanın yaşına göre 14 günde bir verilen bir protokol de (R-CHOP14) bulunmaktadır. Eğer size uygun ise tedaviniz bu şekilde de uygulanabilir. Bu konuda gerekli bilgi hekiminiz tarafından verilecektir.

R-CHOP tedavisinde kullanılan ilaçlara bağlı bazı yan etkiler görülebilir.

Rituksimab’a bağlı en sık görülen yan etkiler infüzyon (ilacın damardan serumla verilmesi) ilişkili yan etkilerdir. Özellikle, ilk infüzyon sırasında veya infüzyondan sonraki 2 saat içerisinde ateş, üşüme ve titreme gelişebilir. Daha nadir olmak üzere bazı hastalarda; kaşıntı, döküntü, bitkinlik, hasta hissetme, baş ağrısı, nefes almada güçlük, dil veya boğaz şişmesi, burun akıntısı veya kaşınması, kusma, ateş basması, çarpıntı, kalp krizi veya trombosit sayısında düşme görülebilir.

İnfüzyon ilişkili bu yan etkileri önlemek ve azaltmak için rituksimab öncesi bazı ek ilaçlar alacaksınız. Bunun dışında rituksimab aldığınız dönemde ağız içinde, dudaklarda ve ciltte ağrılı ülser benzeri yaralar çıkabilir. Vücutta döküntüler gelişebilir. Hepatit B taşıyıcısı ya da kronik aktif Hepatit B hastasıysanız rituksimab bu hastalığı alevlendirerek karaciğer yetmezliğine neden olabilir. Rituksimab tedavisinin en nadir ama en ciddi yan etkisi ise PML olarak kısaltılan progresif multifokal lökoensefalopatidir.  Bu durum rituksimab tedavisinin immün sistemi zayıflatması ile ortaya çıkan bir virusun neden olduğu ciddi bir beyin enfeksiyonudur. PML ölüm veya ağır sakatlıklarla sonuçlanabilir. PML için bilinen bir önleme yöntemi veya tedavi şu an için bulunmamaktadır.

Tedavi protokolü kapsamında uygulanan siklofosfamide bağlı kanlı işeme gözlenebilir, her iki cinste de kısırlığa neden olabilir. Bu nedenle R-CHOP tedavisine bağlı olarak kadının veya erkeğin çocuğunun olmaması riski nedeni ile ileriye yönelik erkekler için sperm (meni) saklamak ve kadınlar için ovum (yumurta) veya embriyo (döllenmiş yumurta) saklamak gerekebilir. Bu nedenle tedavinizin ileri bir tarihe ertelenmesi zorunluluğu doğabilir. Sperm/ovum saklama kararını hastalığınızın durumu, yaşınız ve isteğiniz doğrultusunda hekiminiz ile birlikte değerlendirmeniz önerilir.

Hidroksi-daunomisine bağlı kalp ritminde ve fonksiyonlarında bozulma meydana gelebilir. Vinkristin el ve ayaklarda yanma – uyuşma ile kendini gösteren nöropati dediğimiz bir sinir harabiyeti yapabilir. Prednizolon ise ise kas güçsüzlüğü, gastrointestinal sistem kanaması, gastrit, kan şekeri düzeylerinde yükselme, kilo alma, vücudda sıvı birikimi (ödem), bilinç bulanıklığı ve duygulanım durumu değişikliklerine yol açabilir.

Bunların dışında R-CHOP tedavi protokolünde kullanılan ilaçlara bağlı görülen en önemli yan etkilerden birisi kan hücrelerinin (alyuvar, akyuvar, trombosit) sayısının azalmasıdır. Alyuvar sayısının azalmasına bağlı halsizlik, yorgunluk, akyuvar sayısının azalmasına bağlı ateş ve infeksiyon, pıhtılaşma hücresi olarak bilinen trombositlerin azalmasına bağlı kanama görülebilir.  Bunun dışında iştahsızlık, bulantı, kusma, saç dökülmesi, ağızda aft benzeri yaralar, tırnak değişiklikleri, ishal, kabızlık, anksiyete, depresyon protokole bağlı görülebilecek diğer yan etkiler arasında sayılabilir.

Sayılan yan etkiler; R-CHOP tedavisi sırasında karşılaşılma olasılığı görece en yüksek durumlar olmakla birlikte burada açıklanmayan diğer yan etkiler de görülebilir. Tedavi sürecinizin mümkün olduğunca sorunsuz ve en düşük yan etki olasılığı ile tamamlanabilmesi için gereken tüm önlemler alınmış olmasına karşın, tedavinin olumsuz sonuçlarının tamamen bertaraf edilmesi mümkün değildir.

Önerilen Tedavinin/İşlemin Tahmini Süresi

R-CHOP tedavisi hastalığınızın evresi ve diğer risk faktörleri, tedaviye verilen yanıt, ilaçları tolere etme durumu ve olası komplikasyonların yönetimine bağlı olarak genellikle 21 günde bir olmak üzere 6-8 kurs uygulanması planlanır. Ancak 4 kürlük tedavi sonrası başlangıç tanısında yapılan tetkikler görüntüleme yöntemleri (PET) dahil tekrarlanacak, eğer yanıt yoksa yeni bir tedaviye geçilmesi düşünülebilir. Erken evre hastalarda 3 kür tedavi sonrası radyoterapi planlanabilir.

Önerilen Tedavinin/İşlemin Alternatifleri

DBBHL hastalarının birinci basamak tedavisinde kullanılan R-CHOP yaklaşık 20 yıllık bir geçmişe sahiptir. Bu konuda hekimlerin en deneyimli olduğu tedavidir. Yukarıda da yazıldığı gibi 21 günde bir uygulanır. Fakat hastanın yaşı ve hastalığın yaygınlığına göre uygulama süresinin kısaltıldığı R-CHOP14 tedavisi de mevcuttur. R-CHOP14 tedavisinde uygulanan rejimin kan hücreleri üzerindeki etkisini azaltmak ve hücrelerin çabuk toparlanmasını sağlama amacı ile G-CSF (Granulosit-koloni stimule edici faktör) denilen ve cilt altı uygulanan bir büyüme faktörü de tedaviye eklenir. Yine, R-CHOP tedavi rejimine etoposid olarak bilinen bir kemoterapi ilacının eklenmesi ile oluşturulan R-EPOCH isimli 6 ilaçtan oluşan kombinasyon tedavisi de birinci sıra tedavi seçenekleri arasında yer almaktadır. Genelde genç hastalarda ve “primer mediastinal B hücreli” lenfoma alt tipinde daha sık kullanılmaktadır.

Önerilen Tedavi, İyileşme Süreci İle İlgili Olası Problemler ve Kritik Olan Yaşam Tarzı Önerileri

Tedavi süreci içinde, ateşinizin yükselmesi halinde mutlaka hekiminizi bilgilendirmelisiniz. Enfeksiyonu olan kişilerden uzak durmalı, çevrenizdekilere sarılma, öpüşme gibi yakın temas içerikli davranışlardan kaçınmalısınız. Havasız, tozlu, sigara dumanı olan ortamlardan uzak durmalı, odanızı sık sık havalandırmalısınız. Sigara kullanıyorsanız azaltmalı ve bırakmaya çalışmalısınız. Meyve ve sebzeler iyice yıkanmalı, süt pastörize veya iyice kaynatıp içilmelidir. Mümkünse dışarıda, özellikle temizliğinden emin olunmadığı yerlerde yemek yenmemelidir. Gerek ağız gerekse vücut temizliğine özen gösterilmeli, tırnaklar derin kesilmemelidir. R-CHOP tedavisi ile genellikle vücutta pıhtılaşma hücreleri olarak bilinen trombositlerin sayısında azalma gözlenmemektedir. Eğer trombosit sayısı düşecek olursa tıraş olurken jilet kullanılmamalıdır. Hekiminiz tarafından sıvı kısıtlaması önerilmediği sürece bol sıvı almalı, özellikle yaz aylarında aldığınız sıvı miktarını artırmalısınız. Kemik tutulumu olan hastalarda patolojik kemik kırığı riskini azaltmak için uygulanan bazı tedaviler nadiren de olsa çene osteonekrozu olarak adlandırılan çene kemiği yaralarına neden olabilir. Bu nedenle tedavi sürecinizde gerek diş çekimi, gerekse önerilen diğer tedaviler noktasında mutlaka takip eden hekiminizden görüş almalısınız.

TEKRARLAYAN (NÜKS) HASTALIKTA TEDAVİ

Hastalığı tekrarlayan hastalarda “Kurtarma tedavisi” adı verilen genelde hastanede yatırılarak yapılan R-CHOP tedavisine göre daha yoğun olan tedavi rejimleri kullanılır. Bu tedaviler 2-4 kür uygulandıktan ve yanıt alındıktan sonra otolog kök hücre nakli denilen tedavinin yapılması altın standart kabul edilmektedir. Nakil öncesi seçilebilecek birkaç tane kurtarma rejimi bulunmaktadır ve aynı R-CHOP rejiminde olduğu gibi kullanılan ilaçların baş harfleri ile tanımlanmaktadır (R-ICE, R-DHAP, GVP, R-MINE vb.). Bu tedavi rejimleri ile yanıt oranları yaklaşık olarak birbirine benzerdir.

İnceleme Altındaki Tedaviler

Halen gerek yeni tanı gerekse nüks ya da ilk tedaviye dirençli DBBHL hastalarının tedavisi için birçok tedavi rejimi konusunda  klinik çalışmalar devam etmektedir. Bu tedaviler arasında avelumab (Bavencio), MOR208, polatuzumab vedotin, ublituximab, umbralisib ve utomilumab ilk akla gelen ilaçlar olarak sayılabilir. Bu ilaçların çoğu hedef tedavi olarak bilinen direkt olarak kanser hücrelerini hedefleyen ilaçlardır.  Kitapçığın başında açıkladığımız moleküler alt tiplerden germinal merkez B hücresi tipindeki DBBHL hastaları kemoterapi tedavisine ABC alt tipine sahip olanlardan daha iyi yanıt verebildiklerinden, araştırmacılar özellikle ABC DBBHL’li hastalar için sonuçları iyileştiren yeni tedavileri araştırmaktadır. Yine daha önce açıkladığımız double hit lenfomalarda da bu hedef tedavi rejimleri konusunda çalışmalar devam etmektedir. Burada önemli olan nokta, yeni tedaviler keşfedildiğinde veya mevcut tedaviler geliştirildikçe tedavi seçeneklerinin değişebileceği unutulmamalı ve hastayı takip eden hekimle sürekli diyalog halinde olunmalıdır.

Tedavi sonrası izlem

Tedavisi başarı ile tamlanan lenfoma hastalarında tekrarlama riski bulunduğu için mutlaka takiplerinin devam etmesi gerekir. Önerilen takip şekli özellikle ilk 2 sene için 3 ayda bir, 2-5 sene arasında 6 ayda bir, 5 seneden sonra senede 1 kez olacak şekildedir. Takipler muayene, kan tetkikleri ve görüntüleme yöntemleri ile yapılır. Özellikle görüntüleme yöntemlerinden hangisinin hangi aralıklarla yapılacağı konusunda sizi takip eden hekiminizle görüş alışverişi yapmanız uygun olacaktır.

Referanslar

1. https://www.uptodate.com/contents/diffuse-large-b-cell-lymphoma-in-adults-beyond-the-basics
2. https://www.nccn.org/patients/guidelines/nhl-diffuse/files/assets/common/downloads/files/diffuse.pdf
3. https://www.lymphoma.org/aboutlymphoma/nhl/dlbcl/
4. https://www.leukaemia.org.au/disease-information/lymphomas/non-hodgkin-lymphoma/other-non-hodgkin-lymphomas/diffuse-large-b-cell-lymphoma/

 

• Hidroksiüre (Siklos, Addmedica): Orta ve şiddetli tekrar eden orak hücreli anemiye sahip 2 yaş ve üstü çocuk hastalarda ağrılı krizlerin sıklığını azaltmak ve kan transfüzyonu gereksinimini azaltma endikasyonu ile onay aldı (21 Aralık 2017)

Devamını Oku »