ABD’nin Orlando kentinde devam eden ASH (American Society of Hematoloji) kongresinde Multiple Miyelomun aşikar hale gelmeden önceki formları olan MGUS (Monoclonal gammapati of Unknown Significance = Önemi Bilinmeyen gammapati) ve Smoldering Myelom (İçin için yanan miyelom anlamında kullanılır) hastalıklarında yapılacak erken tedavinin miyelom hastalığının aşikar hale gelmeden, başka bir ifade ile henüz oluşmadan yok edilebileceğine dair önemli bir umut sağladığına yönelik bir çalışma yayınlandı. Bu çalışmanın özet bilgilerini sizin için derledik.

GİRİŞ: Daratumumab (DARA), yeni tanı ve relaps multipl miyelom (MM) hastalarında FDA tarafından onaylanmış bir anti-CD38 monoklonal antikordur. Bu çalışma, yüksek riskli MGUS (YR-MGUS – önemi bilinmeyen gammapati) veya düşük riskli SMM (DRMM- Smoldering myelom) hastalarında DARA ile erken tedavi girişiminin, derin tümör yanıtı elde ederek tümör klonunun ortadan kaldırılmasına yol açacağı ve dolayısıyla MM’ye ilerlemesinin durdurabileceği varsayımı üzerine gerçekleştirildi. Çalışma, YR-MGUS ve DR-SMM hastalarında DARA kullanımının etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren tek kollu, bir faz II çalışmadır.

YÖNTEMLER: Çalışmaya katılan hastalar için aşağıdaki uygunluk kriterleri arandı: 1) YR-MGUS tanımının karşılanabilmesi için kemik iliği plazma hücrelerinin <%10 ve M proteininin <3 g/dL olması ve aşağıdaki 3 kriterden en az 2 tanesinin bulunması: Anormal serum serbest hafif zincir oranı ( SFLC) <0.26 veya> 1.65, M proteini ≥ 1.5 g/dL veya IgG dışı M proteininin saptanması veya 2) Aşağıdaki 3 kriterden birine sahip olan DR-SMM: M proteini ≥3g / dL, ≥10 kemik iliği plazma hücreleri, serum hafif zincir (Serum Free Light Chain=SFLC) oranı <0.125 veya > 8 olması. DARA (16mg / kg) ilk iki siklus için her hafta, 3-6. sikluslarda 2 haftada bir ve 7-20. sikluslarda ayda bir olmak üzere intravenöz olarak uygulandı. Bu çalışmanın temel amacı, 20 döngü DARA sonrası VGPR (Çok iyi kısmi remisyon) veya daha iyi yanıt elde edilen hastaların oranını belirlemekti. İkincil hedefler arasında VGPR veya daha iyi yanıt elde edilen hastalarda yanıt süresi, ilaç güvenliği ve MRD (Minimal rezidüel hastalık) negatifliği oranlarını saptamak yer aldı. Korelatif çalışmalarda ise, immün mikro-çevrede meydana gelen değişikliklerin değerlendirilmesi, derin sekanslama kullanarak klonal heterojenitenin değerlendirilmesi ile tedaviye yanıt veya hastalığın ilerleyişiyle ilişkili genomik sapmaların ilişkisi değerlendirilmesi amaçlandı.

BULGULAR: Bu çalışmaya Ocak 2018 – Haziran 2019 tarihleri ​​arasında beş merkezin katılımıyla toplam 31 hasta alındı. Kayıtlı tüm hastaların ortanca yaşı 59 (41-76), 16’sı erkek (% 52) ve 15’i kadın (% 48) idi. Çalışmaya katılan hastaların çoğunluğu DR-SMM (n = 29;% 94) ve geri kalan 2 hasta YR-MGUS (% 6) olarak tanı aldı. Yirmi sekiz hastada tedaviye başlandı ve toksisite değerlendirmesine dâhil edildi. Onbeş hasta en az 6 siklus DARA aldı (1-19 arası). Grade 3 toksisite nadirdi ve sadece diyare (n = 1) ve grip benzeri semptomlar (n = 1) dahil olmak üzere 2/28 hastada yaşandı. Herhangi bir derecede izlenen en yaygın toksisiteler; yorgunluk (n = 13/28, %46), öksürük (n = 11/28, %39), burun tıkanıklığı (n = 10/28, %36), baş ağrısı (n = 8/28, %29), hipertansiyon (n = 8/28, %29), bulantı (n = 8/28, %29) ve beyaz kan hücresi azalması (n = 8/28, % 29) idi. Çalışma sonunda tüm hastaların tedaviye devam ettiği ve hiçbirinin toksisite nedeniyle tedaviyi bırakmadığı görüldü. En iyi toplam yanıtlar değerlendirildiğinde; tam yanıt (CR) (n = 1,% 3), çok iyi parsiyel yanıt (VGPR) (n = 3,% 11), parsiyel yanıt (PR) (n = 9,% 32, onaylanmamış 2), minör yanıt (MR) (n = 10,% 36), stabil hastalık (SD) (n= 5,% 18) idi. Progresif hastalık izlenmedi.. Hastaların% 82’sinde (23/28) minimal veya daha iyi yanıt,% 46’sında (13/28) PR veya daha iyi yanıt gözlendi. En az 6 siklus ilaç alan 15 hastada yanıt oranları ise aşağıdaki gibi saptandı: MR veya daha iyi yanıt % 93 (14/15), PR veya daha iyi yanıt% 73 (11/15) ve VGPR veya daha iyi yanıt % 20 (3/15). Çok iyi yanıta ortanca ulaşma süresi 3.2 aydı. Ortanca toplam sağkalım ve progresyonsuz sağkalıma ulaşılmamıştır. Şimdiye kadar hiçbir hastada MM’ye ilerleme izlenmemiştir.

SONUÇ: DARA, YR-MGUS ve DR-SMM hastalarında çok iyi tolere edilir. Yanıtlar hastaların çoğunda görülür ve MM’ye ilerleme kaydedildiği gözlemlenmemiştir. Bu miyelom öncesi kabul edilen hasta grubuna erken tedavi girişimi umut verici görünmektedir.

REFERANS: Omar Nadeem et al. A Phase II Study of Daratumumab in Patients with High-Risk MGUS and Low-Risk Smoldering Multiple Myeloma: First Report of Efficacy and Safety. Abstract 1898, ASH 2019, Orlando.

Miyelom nedir?

Multipl miyelom, kemik iliğinde yapılan plazma hücreleri adı verilen hücrelerde ortaya çıkan bir kanser türüdür. Plazma hücreleri, bağışıklık sisteminde önemli bir rol oynar ve yabancı mikroplarla savaşmak için gerekli antikorları üretir.  Plazma hücreleri anormalleşerek kanser hücresi haline geldiklerinde ve kontrol dışına çıktıklarında, bu hastalığa multipl miyelom adı verilir (Resim 1).

Miyelom hastalığı bulunan hastalarımız ve yakınlarının en sık sorduğu sorulardan bir tanesi hastalığın kaçıncı evresinde oldukları ve bu hastalıkta evreleme işleminin nasıl yapıldığı konusudur.

Bugün için miyelom hastalığında bilinen 3 evreleme sistemi vardır. Bunlar

1. Durie-Salmon Evreleme Sistemi
2. Uluslararası Evreleme Sistemi (International Staging System=ISS)
3. Revize edilmiş Uluslararası Evreleme Sistemi (Revised International Staging System=R-ISS)

DURIE – SALMON EVRELEME SİSTEMİ

Kan değerimizi gösteren “hemoglobin düzeyi”, hastalığın kemiklere verdiği hasar nedeniyle yükselen “kalsiyum seviyesi”, miyelom hücrelerinin ürettiği “anormal proteinlerin kandaki ve idrardaki miktarı”, kemik lezyonlarının ve kemik erimesinin olup olmaması ve böbrek fonksiyonlarının bir göstergesi olan “kreatinin düzeyi” evreleme için gereklidir.

Evre 1

Aşağıda sayılan tüm kriterlerin hastada olması gerekir:

• Kan düzeyini gösteren hemoglobin seviyesi 10.5 g/dL’nin üstündedir.
• Kemik hasarına bağlı olarak yükselen kandaki kalsiyum düzeyi normal sınırlar içerisindedir.
• Kemik filmlerinde tek bir kemik hasarı görülür veya hiç görülmez.
• Miyelom hücrelerinin ürettiği anormal proteinler olan immungolulin G (IgG immungolulin A (IgA) antikorlarının kandaki immungolulin G (IgG) için 5 g/dL ve immungolulin A (IgA) için 3 g/dL’nin altındadır.
• Bence-Jones proteini olarak adlandırılan idrarda saptanan anormal proteinlerin idrardan 24 saatlik atılımının 4 g/dL’nin altındadır.

Başka bir ifade ile “hastalığın tümör yükü düşüktür”

Evre 2

Evre 1 ve 3’e uymayan kriterler Evre 2 olarak evrelendirilir.

Başka bir ifade ile “hastalığın tümör yükü orta derecededir”

Evre 3

Aşağıda sayılan kriterlerden en az bir tanesinin hastada olması gerekir:

• Kan düzeyini gösteren hemoglobin seviyesi 8.5 g/dL veya altındadır.
• Kandaki kalsiyum düzeyi 12 mg/dL’nin üzerindedir.
• Kemik filmlerinde üç veya daha fazla alanda kemik hasarı saptanır.
• Miyelom hücrelerinin ürettiği anormal proteinler olan immungolulin G (IgG immungolulin A (IgA) antikorlarının kandaki immungolulin G (IgG) için 7 g/dL ve immungolulin A (IgA) için 5 g/dL’nin üstündedir.
• Bence-Jones proteini olarak adlandırılan idrarda saptanan anormal proteinlerin idrardan 24 saatlik atılımının 12 g/dL’nin üstündedir.

Başka bir ifade ile “hastalığın tümör yükü yüksektir”

Böbrek fonksiyonlarını gösteren kan kreatinin düzeyi 2 mg/dL’nin altında ise evrenin yanına A harfi, 2 mg/dL’nin üstünde ise evrenin yanına B harfi eklenir.

Durie – Salmon Evreleme sistemine bir örnek verelim:

Soru

73 yaşında erkek hastaya tetkikler neticesinde multipl miyelom tanısı konulmuş. Miyelom hücrerinin ürettiği anormal IgG yapısındaki antikorların miktarı 4.3 g/dL, Hb düzeyi 10.8 g/dL, kan kalsiyum düzeyi 9.2 mg/dL, idrardaki bence – jones protein miktarı 24 saatte 3.4 g/dL saptanmış ve kemik grafilerinde herhangi bir kemik hasarı bulunmamıştır. Kreatinin düzeyi 1.6 mg/dL olan hastanın evresi kaçtır.

Yanıt

Evre 1’e ait tüm kriterlerin olması ve kreatinin düzeyinin 2 mg/dL altında olması nedeni ile bu hastanın evresi Evre 1’dir.

Öte yandan Durie – Salmon evreleme sisteminin artık kullanılmadığını, şu an için uluslararası evreleme sistemi ve bunun revize edilmiş halinin daha çok kullanıldığını da belirtmemiz gerekir.

ULUSLARARASI EVRELEME SİSTEMİ

Uluslarası evreleme sistemindeki evrelemede hastalığın tümör yükünü gösteren iki biyokimyasal parametreden yararlanılır. Bunlar beta-2 mikroglobulin ve albumindir.

Evre 1

• Beta-2 mikroglobulin 3.5 mg/dL’nin altındadır.
• Albumin düzeyi 3.5 g/dL’nin üstündedir.

Başka bir ifade ile “hastalığın tümör yükü düşüktür”

Evre 2

Evre 1 ve 3’e uymayan değerler Evre 2 olarak evrelendirilir.

Başka bir ifade ile “hastalığın tümör yükü orta derecededir”

Evre 3

• Beta-2 mikroglobulin 5.5 mg/dL’nin üstündedir.

Başka bir ifade ile “hastalığın tümör yükü yüksektir”

REVİZE EDİLMİŞ ULUSLARARASI EVRELEME SİSTEMİ

Bu evreleme sisteminde uluslararası evreleme sistemine ek olarak hastalığın genetik risk faktörleri ve kandaki tümör yükünü gösteren diğer bir gösterge olan LDH düzeyi ilave edilmiştir.

Evre 1

• Beta-2 mikroglobulin 3.5 mg/dL’nin altındadır.
• Albumin düzeyi 3.5 g/dL’nin üstündedir.
• Serum LDH düzeyi laboratuvarın normal değerleri arasındadır.
• Ya yüksek risk olarak tarif edilen genetik bozukluklar dışında genetik bozukluklar mevcuttur ya da hiç genetik bozukluk saptanmamıştır.

Evre 2

Evre 1 ve 3’e uymayan kriterler Evre 2 olarak evrelendirilir.

Evre 3

• Beta-2 mikroglobulin 5.5 mg/dL’nin üstündedir.
• Serum LDH düzeyi normalden yüksektir.
• Yüksek risk olarak tarif edilen genetik bozukluklar mevcuttur.

Hastalığın evresinin tedaviye başlama ve hangi tedavinin seçileceği konusunda bir etkisi var mıdır?

Multipl miyelom daha önceki yazılarımızda da belirttiğimiz gibi yavaş seyirli ve sinsi bir hastalıktır. Hastalığın henüz multipl miyelom haline gelmemiş hali MGUS (İngilizce “Monoklonal Gammapati of Unknown Significance” isminin baş harflerinin kısaltılmış hali) olarak bilinen ve Türkçeye “Anlamı Bilinmeyen Monoklonal Gammapati” olarak çevrilen durumdur. Bu aşamada plazma hücreleri normal halinden kanserli hücre aşamasına dönmüş ama hem kemik iliğindeki oranı %10’un altında hem de ürettikleri proteinler miyelomun etkilerini oluşturacak kadar fazla değildir. Bu durum genellikle ilerleyicidir ve hastalar miyelom formuna dönüşür.

Miyelom hastalığına dönüştükten sonraki ilk hali smoldering miyelom (smoldering İngilizcede “için için yanan” demektir) yani henüz multipl miyeloma ait semptomların görülmediği (asemptomatik) formudur. Bu aşamada miyelom hücrelerinin kemik iliğindeki oranı 10 – 59 arasında değişmektedir. Bu hücrelerin ürettiği anormal proteinler kanda 3 g/dL’nin üstündedir. İdrarda 24 saatlik anormal protein miktarı 500 mg/dL’nin üstündedir. Fakat görüntüleme yöntemlerinde herhangi bir kemik hasarı yoktur ve miyeloma ait organ hasarını gösterecek laboratuvar değerleri tedavi gerektirecek aşamaya gelmemiştir.

Son aşama semptomatik multipl miyelom dediğimiz aşamadır. Kemik iliğinde miyelom hücresi oranı %10’un üzerinde veya kemik iliği dışında biyopsi ile tanı konmuş “Plazmositom” adını verdiğimiz miyelom hücrelerinin oluşturduğu bir tümöral kitle mevcuttur. Bunlara ilaveten aşağıda belirtilen kriterlerden bir tanesinin olması hastalığın semptomatik miyelom olduğunu ve tedavi edilmesi gerektiğini gösterir. Bu kriterler:

• Kemik hasarının laboratuvar göstergesi olan kan kalsiyum seviyesinin 11 g/dL üzerinde olması
• Böbrek fonksiyonlarını gösteren kreatinin seviyesinin 2 mg/dL üzerinde olması
• Kan değerimizi gösteren hemoglobin seviyesinin 10 g/dL atında olması
• Görüntüleme yöntemlerinde bir veya daha fazla kemik hasarının gösterilmesi
• Miyelom hücre oranının kemik iliğinde %60 veya üzerinde olması
• Anormal proteinlerin “hafif zincir kısmı” olarak tarif edilen kappa ve lammbda protein oranının 100 ve üzerinde olması
• MR görüntülemesinde 5 mm’den büyük 2 veya daha fazla kemik hasarının gösterilmesidir.

Hastada, sayılan bu kriterler var ise tedavi geciktirilmeden başlanmalıdır. Bu kriterler incelendiğinde hastalık evresinin kriterler içinde yer almadığı görülebilir. Bununla birlikte Durie – Salmon evrelemesinin 3. Aşamasında bulunan hastaların büyük çoğunluğunun da tedavi edilme kriterlerini karşıladığı görülecektir.

Hastalık evresinin seçilecek tedavi üzerine birebir etkisi olmadığı düşünülebilir. Fakat özellikle revize edilmiş uluslararası evreleme sistemine eklenen genetik bozuklukların niteliği ve hastalığın tümör yükü hem tedaviyi hem de hastalığın gidişatını doğrudan etkilemektedir.

Prof. Dr. H. İsmail Sarı

İç Hastalıkları ve Hematoloji Uzmanı

Kaynaklar

1. Brigle K, Rogers B. Pathobiology and Diagnosis of Multiple Myeloma. Semin Oncol Nurs 2017;33(3):225-236.
2. Krishnan A. How to Think About Risk in Myeloma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2016;16 Suppl:S135-8.
3. Rajkumar SV. Updated Diagnostic Criteria and Staging System for Multiple Myeloma. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2016;35:e418-23.

Sevgili Tıp Öğrencileri, Kıymetli Klinisyen Arkadaşlar ve Değerli İnternet Kullanıcıları;

Acısı ile tatlısı ile bir yılı geride bırakıp, acıların, sıkıntıların, monotonluğun, kavgaların, savaşların ve dünya üzerinde ne kadar dert varsa hiçbirinin yaşanmayacağı bir yıl ümidi ile 2018’e giriyoruz. 2018 yılının hemen başında işlevsellik kazanan bu site ile hepinize ulaşmaya çalışacağım.

Bu site öncelikli olarak hastalarımız için “hasta bilgilendirme amaçlı” hazırlandı. Klasik bir “Kişisel Doktor Web Sitesi” kimliğinden ayrılıp hematoloji veya hematolojik onkoloji hastalıklarından muzdarip olan hasta ve hasta yakınlarının  çoğu bilgiyi bulabilecekleri bir site olacağını ümit ediyorum. Düzenli olarak hematoloji ve hematolojik onkoloji konusunda akla her ne geliyorsa, güncel ne varsa menüdeki “Hasta Bilgilendirme” başlığı altında “Hastalar için Makaleler”    bölümünde bilginize sunmaya çalışacağız. Yine aynı başlık altında “Hasta Bilgilendirme Kitapçıkları” ve “Videolar” yazı içeriği, bilimselliği ve görselliği sizi tatmin edecek şekilde verilecek. Sitede yayınlanmasını istediğiniz her türlü konuyu ve bana sormak istediğiniz her türlü soruyu gerek sitedeki iletişim formunu doldurarak, gerekse e-mail ve sosyal medya hesaplarımı kullanarak iletebilirsiniz. Makaleler düzenli olarak güncellenecek, zaman içinde hasta bilgilendirme kitapçıkları ve videolar tüm hastalıkları kapsayacak şekilde karşınızda olacak. 

Bunların dışında her ay (talep olursa daha sık) güncellenecek köşelerimiz olacak. Şimdi kısaca bunlara göz atalım.

Bunlardan ilki hematoloji ve onkolojide yeni tedavileri merak eden takipçilerimiz için “FDA Onayları” başlığı altında bir köşe açtık.  ABD Sağlık Bakanlığı’na bağlı; gıda, ilaç ve cihazların onayından sorumlu olan FDA’nın her ay bahsettiğimiz dallarda verdiği ilaç onayları bu bölümde olacak. İlk bölümde “2017 Aralık Ayı Onayları” sunuldu.

İkinci olarak, “Kanser ve Beslenme” köşesinde özellikle hematolojik kanserlerde beslenme şeklinin nasıl olması gerektiği güncel ve bilimsel olarak açıklanmaya çalışılacak. İlk bölümümüzün konusu ileri yaş grubunda daha sık görülen bir ilik kanseri olan miyelom oldu.

Son olarak; tutkumuz olan sinemayla ilgili bir köşe açtık. Sinemaseverlerin de ilgiyle takip edeceğini düşündüğümüz bu köşenin adını “Bir Film Bir Hastalık” olarak belirledik. İlk filmimiz bir dizi film: “KADIN”, ilk hastalığımız ise filmin başrolündeki Bahar’ın geçirdiği hastalık: APLASTİK ANEMİ oldu.

Bunların dışında sitede Tıp Öğrencileri ve İç Hastalıkları ve Hematoloji Uzmanları için düzenli olarak güncellenecek yazılarımız ve sunumlarımız olacak.

Sağlıklı isek sağlığımızı koruyacağımız, şu an için kaybettiysek en kısa sürede kazanacağımız ama umudumuzu asla kaybetmeyeceğimiz bir yıl diliyorum. Sözlerimi, sitemizin sloganı yaptığımız bir atasözü ile bitirmek istiyorum. Unutmayalım, “Sağlığı olanın umudu, umudu olanın herşeyi var demektir”